脑血疏口服液对高血压脑出血病人急性期周围水肿的影响及疗效分析

程进超，朱 敏，李 陈，荣 军，宣 浩

脑出血(cerebral hemorrhage)是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，占全部脑卒中的10%～15%，急性期病死率为30%～50%[1-2]。脑出血分为原发性脑出血和继发性脑出血，50%以上的原发性脑出血由高血压引起，脑血管淀粉样病变占原发性脑出血的30%[3]。多项研究表明，脑出血可引起凝血功能障碍，血肿对周围正常脑组织压迫产生水肿及继发性损伤，致残率及致死率较高，脑出血引起的凝血功能障碍主要是由纤维蛋白溶解增加和高水平的纤维蛋白降解产物导致[4-5]。近年来，脑出血的死亡率较前明显下降，但脑出血的致死率及致残率仍然较高。有研究报道，脑出血急性期病死率为30%～50%，致残率高达75%[1]。脑出血引起的病理改变在超急性期主要表现为血肿对周围脑组织的挤压及占位，造成颅内压力升高及周围脑组织的生理功能紊乱，急性期就会引起周围组织的水肿，氧化应激及自由基产生导致周围脑组织的炎性因子增加，细胞毒性引起的周围组织细胞凋亡等相关病理改变[6]。脑出血导致的血肿及周围水肿对脑组织的挤压引起一系列病理改变被认为是脑出血的主要病理损害，已有研究报道其与脑出血的预后及治疗密切相关[6-7]，因此，尽早清除出血部位的血肿和周围组织水肿，以尽快恢复颅内神经功能是脑出血的主要治疗方法。

脑血疏口服液(Naoxueshu oral liquid)是近年来临床上使用较广泛的治疗脑血管疾病的活血化瘀中成药，其主要成分为黄芪、水蛭、川芎、牛膝、牡丹皮、石菖蒲、大黄等。黄芪具有益气活血化瘀的功效，可用于治疗气虚血瘀及出血性脑卒中。水蛭有破血化瘀的功效，现代研究表明，水蛭具有抗凝、抑制血小板聚集、改善血液流变学、缓解急性脑损伤和脑水肿等脑保护作用[8-9]。动物试验研究发现，脑血疏口服液可改善大鼠脑出血预后，促进血肿吸收，改善脑组织血氧供应，增强脑组织细胞能量代谢，减轻脑组织水肿[10]。但脑血疏口服液在脑出血急性期使用的安全性和对周围水肿的影响仍有争议。本研究探讨脑血疏口服液对高血压脑出血病人急性期的使用情况及其对周围水肿的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年7月—2021年7月于安徽省宣城市中心医院确诊并接受治疗的高血压脑出血病人146例，其中，男83例，女63例；年龄59～81岁，平均年龄68.66岁。根据治疗药物的不同分为观察组和对照组，其中，观察组78例，对照组68例。所有病人均随访1个月，随访方式为电话及门诊随访。本研究经医院伦理委员会批准。所有病人或家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①发病至入院6 h以内；②经CT或颅脑磁共振成像(MRI)诊断为脑出血，经CT血管造影(CTA)或磁共振血管造影(MRA)排除动脉瘤、动静脉畸形，根据《高血压性脑出血中国多学科诊治指南》[11]诊断为高血压脑出血无需手术治疗，可行保守治疗者；③无意识障碍或者仅有轻度意识障碍；④无精神疾病史；⑤格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)评分≥12分；⑥大脑中线移位≤1 cm。

1.2.2 排除标准 ①酗酒、肝功能异常、凝血机制异常及长期应用抗凝药物治疗者；②既往12个月内有临床诊断及临床证据证明有血栓病史者；③继发于其他血液系统疾病及与凝血相关的其他疾病(如凝血因子异常或血液病等)；④脑梗死后脑出血及其他非高血压原因导致的脑出血者；⑤近2周使用低分子肝素或利伐沙斑等抗凝药物者；⑥严重的肝肾功能障碍及其他疾病，具有脑血疏类药物的禁忌证等；⑦脱离随访者。

1.3 治疗方法 所有病人的诊断及治疗均依据美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)于2015年颁布的指南[12]进行。对照组给予控制性降血压、脱水、降低颅内压及镇静等对症治疗。观察组在对照组基础上给予口服或鼻饲脑血疏口服液(山东沃华医药有限公司生产，国药准字Z20070059，批号5010549，规格：每支10 mL)每次10 mL，每日3次，连续治疗4周。

1.4 观察指标

1.4.1 凝血功能及血小板计数指标 包括血小板计数、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原。

1.4.2 神经功能的评估 采用美国国立卫生研究院卒中量表[13](National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评估病人神经功能，改善率=(治疗前NIHSS评分-治疗后NIHSS评分)/NIHSS治疗前评分×100%[14]。

1.4.3 血肿及水肿面积评估 于入院时及入院后8 h、24 h、72 h，7 d复查头颅CT，如有病情变化则随时复查CT。分别对各个时段的头颅CT图像采用多田公式进行水肿体积计算，脑水肿体积=水肿半暗带体积-血肿体积，采用Dodge公式进行血肿测量，血肿量(mL)=3.14/6×长(mm)×宽(mm)×高(mm)。其中，血肿体积增加>6 mL或体积>33%[15]认为是有临床统计意义的血肿扩大。

1.4.4 不良反应发生情况 观察组于治疗前后检测病人肝肾功能，并记录不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组病人一般资料比较 治疗前，两组病人一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

2.2 两组NIHSS评分比较 治疗后，观察组NIHSS评分改善率为53.16%，对照组NIHSS评分改善率为37.13%，两组病人NIHSS评分改善率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明脑血疏口服液治疗可明显改善脑出血病人的神经功能。详见表2。

表2 两组NIHSS评分比较

2.3 两组凝血功能及血小板计数指标比较 与治疗前比较，随访1个月时两组凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组凝血酶原时间、凝血酶时间较治疗组下降更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较，随访1个月时观察组纤维蛋白原升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；随访1个月时，与对照组比较，观察组纤维蛋白原升高更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人凝血功能及血小板计数指标比较 (±s)

2.4 两组血肿及水肿面积评估比较 两组病人在入院时及入院后24 h、72 h、7 d复查头颅CT结果显示，治疗后24 h、72 h及7 d，观察组血肿体积和脑水肿体积均明显小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明脑血疏口服液可以减少高血压脑出血病人急性期周围水肿的形成，加速血肿吸收。详见表4。

表4 两组病人复查头颅CT水肿情况比较 (±s) 单位：mL

2.5 两组急性期血肿扩大情况比较 两组入院8 h及24 h血肿扩大情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，说明早期使用脑血疏口服液是安全的，不会造成高血压脑出血病人出血率的增加。详见表5。

表5 两组急性期血肿扩大情况比较 单位：例(%)

2.6 不良反应发生情况 观察组有1例(1.28%)病人出现腹痛；3例(3.84%)病人出现腹胀伴腹泻。经对症治疗后均好转，且无直接证据表明这些症状的出现与脑血疏口服液相关。观察组未出现肝肾功能异常、皮疹、口鼻腔黏膜出血、体表皮肤出血点及消化道出血等不良反应。

3 讨 论

高血压脑出血是临床常见疾病，具有较高的致残率及致死率[1]，早期干预和治疗对于病人的预后具有重要意义。高血压脑出血可导致病人出现头疼、恶心、呕吐等临床症状，严重时可出现呼吸障碍、昏迷甚至死亡，残留较大的神经功能障碍，影响病人的生活质量并危及生命安全[16-17]。对于轻度及出血量少的脑出血，采用基础对症治疗可获得良好的治疗效果，部分病人因血肿所致周围水肿压迫正常脑组织致继发性病理反应，导致残留神经功能障碍的风险，因此，减少血肿周围水肿的发生对脑出血病人的恢复至关重要[18]。

脑血疏口服液是复方中成药，具有活血化瘀、祛瘀生新、益气通经的功效。动物试验证实，脑血疏可通过有效降低炎性因子表达、降低血脑屏障通透性、减轻脑组织水肿、抑制神经细胞凋亡，对出血后脑组织发挥保护作用[10，19]。脑出血后血肿周围脑组织会发生一系列炎症反应，炎症反应进一步导致血脑屏障被破坏，导致水肿加重。在神经细胞中广泛表达的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)是一种单链糖蛋白，其是介导黏附反应的一个重要黏附分子。研究表明，脑出血病人的ICAM-1水平明显增高，加重了脑出血后早期的炎症反应和水肿[20]。脑血疏口服液可以通过抑制ICAM-1的表达减轻炎症反应的发生、降低血脑屏障的通透性，从而减轻脑水肿[21]。

本研究结果显示，脑血疏口服液可改善高血压脑出血病人的神经功能，具有良好的治疗效果。通过复查头颅CT计算血肿及其周围水肿面积可以发现，使用脑血疏口服液可促进颅内血肿和脑水肿的吸收。

脑血疏口服液中的水蛭和与黄芪苷可共同作用于凝血酶，减少脑内血肿周围水肿带的形成[22]。Ouyang等[23]研究显示，水蛭共有42个主要活性成分，关键靶点为纤维蛋白原、纤溶酶原、凝血酶原、血小板，其通过作用于关键靶点产生活血化瘀作用。Song等[24]研究发现，口服脑血疏口服液21 d后可降低急性脑出血病人的颅内血肿、改善神经功能评分，并且口服脑血疏口服液组病人的活化部分凝血酶时间、纤溶酶原、凝血酶原与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)；随机对照研究同样证实急性脑出血血肿清除术后联合脑血疏口服液治疗7 d后，颅内血肿比对照组明显降低，而凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间无延长，证明脑血疏口服液具有降低颅内血肿、改善神经功能的作用，且不会增加病人再出血的风险[25]。本研究通过随访，检测了服用脑血疏病人的凝血功能及血小板计数，发现口服脑血疏口服液对病人的血小板计数、凝血功能等重要靶点无影响，入院8 h、24 h的头颅CT复查也证明急性期高血压脑出血病人服用脑血疏口服液不会增加病人的出血概率，具有良好的安全性，与既往研究结果一致[8，26]。

综上所述，脑血疏口服液可在高血压脑出血急性期减少颅内血肿周围水肿的形成，并加速周围水肿的吸收及神经功能的改善且安全有效。