单核细胞高密度脂蛋白胆固醇比值与经皮冠状动脉介入术后预后不良的关系

翟 翾，赵一娜，付 丽，弥少文

冠心病是由于冠状动脉粥样硬化斑块的形成导致其管腔狭窄、心肌缺血的一类疾病，具有较高的致残率和致死率。统计报告显示，2018年我国心血管疾病病人约2.9亿例，其中冠心病1 100万例，心血管疾病负担已超过肿瘤，居所有疾病首位[1]。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)能疏通狭窄/阻塞的冠状动脉，恢复心肌血流灌注，是冠心病的主要治疗方式，但部分病人仍可发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)导致预后不良[2-3]。早期识别预后不良病人，并及时采取个体化治疗策略，有助于改善预后。单核细胞是炎症反应的主要效应细胞之一，参与动脉粥样硬化的形成及斑块破裂[4]。高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)作为血脂的主要指标，其水平降低不仅可导致血脂升高、血液黏稠、促进动脉粥样硬化斑块的形成，而且可引起单核细胞活性增高，增殖、分化能力增强[5]。单核细胞高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte/high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)作为新型炎症标志物能预测PCI后新发心房颤动[6]、无复流[7]的发生，而无复流是MACE的独立危险因素。本研究探讨MHR在冠心病病人PCI后预后不良预测中的价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2016年1月—2019年12月于我院诊治的冠心病病人678例的临床资料。其中，男461例，女217例；年龄(60.78±10.56)岁。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄>45岁，具有明显的心绞痛症状；②均行冠状动脉造影检查，并证实存在至少一支主要血管狭窄(>50%)；③发病12 h之内；④均行PCI治疗；⑤病人及其家属均知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①严重瓣膜病、先天性心脏病、肺源性心脏病、风湿性心脏病等；②严重的心力衰竭；③合并血液系统疾病；④近期服用他汀类药物者；⑤合并其他急慢性感染性疾病者；⑥不配合治疗或随访信息缺失者。

1.3 方法

1.3.1 基线资料收集 通过电子病历系统收集病人的PCI术前资料，包括：①一般资料如年龄、性别、合并基础疾病；②生命指征如心率、血压等；③血液学指标如血肌酐、总胆红素、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、MHR等；④病变特征如梗死部位、罪犯血管、SYNTAX评分(根据狭窄部位、累及节段、狭窄程度计算，表示冠状动脉狭窄程度)等。其中，MHR=单核细胞计数(×109/L)/HDL-C(mmol/L)。

1.3.2 研究终点及分组 采用门诊、电话联系或再入院的方式进行随访，每3个月随访1次，末次随访时间为2020年12月31日，随访(35.78±16.23)月。主要研究终点为全因死亡，次要研究终点包括非致死性心肌梗死、再次血运重建、恶性心律失常、心力衰竭等。根据是否发生MACE将678例病人分为MACE组(102例)和非MACE组(576例)。

2 结 果

2.1 两组病人临床资料比较 MACE组总胆红素、cTnI、NT-proBNP、SYNTAX评分、年龄>60岁、高血压、MHR>0.78、Killip Ⅲ级或Ⅳ级比率均高于非MACE组，左室射血分数(LVEF)低于非MACE组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 冠心病病人发生MACE的Cox回归分析 以单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量，是否发生MACE为因变量进行多因素Cox回归分析，结果显示，MHR>0.78[HR=1.92，95%CI(1.32，3.58)，P=0.010]、Killip Ⅲ级或Ⅳ级[HR=2.15，95%CI(1.53，5.78)，P=0.026]、SYNTAX评分>25分[HR=1.53，95%CI(1.06，2.82)，P=0.013]是冠心病病人PCI术后发生MACE的独立危险因素。详见表2。

表2 冠心病病人发生MACE的Cox回归分析

2.3 MHR预测冠心病病人发生MACE的ROC曲线分析 ROC曲线分析显示，MHR预测冠心病病人PCI术后发生MACE的曲线下面积(AUC)为0.861[95%CI(0.798，0.932)，P<0.001]，敏感度为82.35%，特异度为76.56%，截断值为0.78。详见图1。

图1 MHR预测冠心病病人发生MACE的ROC曲线

3 讨 论

冠心病是中老年常见的心脑血管疾病，且病人呈年轻化趋势。据统计显示，冠心病等缺血性心血管疾病已成为导致全球人口寿命年数、伤残调整生命年数增加的主要原因[8]。我国人口基数大，病人人数多，且随着人口老龄化的加剧，冠心病的疾病负担会进一步加剧。多数冠心病病人经PCI治疗后能使血管再通，恢复有效血流灌注，预后能明显改善，但部分病人仍可发生MACE，其原因尚不明确。目前，冠心病病人经PCI治疗后MACE的发生率存在较大差异。陈鑫森等[9]对524例急性ST段抬高型心肌梗死病人进行回顾性分析结果显示，56例(10.69%)发生MACE。高光华等[10]对628例急性非ST段抬高型心肌梗死病人的研究显示，28 d MACE发生率为15.76%；王文斌等[11]报道为39.45%。本研究中MACE发生率为15.04%，符合上述报道范围，且与高光华等[10](MACE发生率为15.76%)、张增磊等[12]报道数据(MACE发生率为14.60%)相近。不同研究之间MACE发生率差异较大的可能原因有纳入的研究对象不同、观察时间点不同、治疗方式不同、病人基础状况不同、研究的样本量存在差异等。

冠心病的发生机制与长期持续慢性炎症反应诱导的血管内皮损伤及动脉粥样硬化斑块形成、破裂有关，在此过程中单核细胞发挥着重要的调节作用。长期的高血压、慢性炎症反应等因素可损伤血管内皮，受损的血管内皮通过表达黏附分子，进而诱导单核细胞趋化至损伤部位，并分化为巨噬细胞，后者不仅能摄取脂质启动动脉粥样硬化，而且能表达多种基质蛋白酶，降低动脉粥样硬化斑块稳定性或使其破裂，引起冠状动脉阻塞[13]。单核细胞可诱导多种炎性因子表达，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α，加重炎症反应，进而加剧动脉粥样硬化的进展[14]。单核细胞增多已被证实是心血管疾病死亡的独立危险因素[15]。HDL-C具有保护血管内皮的作用，其机制为：①促进一氧化氮(NO)的生成、减少活性氧的产生，降低炎症反应和氧化损伤[16]；②逆向转运胆固醇，减少脂质沉积，发挥抗炎、抗血栓、抗动脉粥样硬化的作用；③抑制单核细胞活性，减弱其与血管内皮的黏附功能[5]。

MHR是新型炎症标志物，能综合反映单核细胞和HDL-C水平变化导致的炎症反应失衡。既往研究显示，MHR水平与缺血性脑卒中病人的死亡风险存在线性关系[17]。一项回顾性分析通过年龄匹配的方式纳入了466例急性缺血性脑卒中病人和488例对照人群，结果显示前者入院时MHR明显高于后者，进一步分析发现MHR预测急性缺血性脑卒中30 d死亡的敏感度达94.4%，特异度达84.8%[18]。在冠心病病人中，随着冠状动脉狭窄程度的增加，MHR水平逐渐增高，且多个研究证实MHR与Gensini评分、SYNTAX评分呈正相关[14，19]。文献显示，MHR每升高1个单位，SYNTAX评分增加8.3%[20]，提示术前MHR水平能反映冠状动脉病变严重程度。关于冠心病预后，有研究对急性ST段抬高型心肌梗死病人的随访发现，高MHR的病人发生MACE的风险是低MHR者的3.8倍，死亡风险是其20倍[21]。Cetin等[22]纳入了2 661例急性冠脉综合征病人，经过中位32个月的随访发现，MHR升高组支架血栓形成、再发心肌梗死及死亡率均显著升高。本研究结果显示，MACE组术前MHR>0.78比率明显高于非MACE组，经多因素Cox校正其他影响因素后，MHR>0.78是冠心病病人发生MACE的独立危险因素，与既往报道[21-22]相符。可能的原因有：①MHR能预测支架内再狭窄，虽然经PCI治疗后阻塞血管得到再通，但内皮损伤及动脉粥样硬化的危险因素难以完全纠正，再次发生血栓事件的风险仍较高。研究显示，术前MHR升高能显著增加PCI治疗后支架内再狭窄的发生风险(OR=3.64)[23]。②MHR与术后无复流/慢复流有关，无复流/慢复流是MACE发生的独立危险因素已得到广泛证实，研究显示，术前MHR升高是PCI治疗后无复流/慢复流的独立危险因素，其每升高1个单位，无复流/慢复流发生风险增加39%[7]。

本研究进一步进行ROC曲线分析显示，MHR预测冠心病病人发生MACE的AUC为0.861，提示其有助于冠心病病人的危险分层，早期识别预后不良病人，进而进行个体化治疗[21]。MHR检测方便、价格低廉、结果回报快，且可重复检测，在冠心病病人的预后监测中具有较高的应用价值。

综上所述，术前MHR升高是冠心病病人发生MACE的独立危险因素，并能有效预测MACE的发生。但本研究为回顾性分析，可能存在信息偏倚；样本量较小，且为单中心研究，确切结论尚需进一步研究证实；ROC分析确定的临界值在临床中的指导意义需进一步确认。