基于中医象思维探析六味地黄丸防治糖尿病肾脏病的机制*

张春辉，吕静，邹吉宇，张忠胜

1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847； 2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032

糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)既往又称糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病的一种微血管并发症，主要以肾小球血管损害为主。目前已经成为全世界范围内导致终末期肾功能衰竭的主要原因[1]，该病以持续蛋白尿升高、肾小球滤过率下降等肾功能变化为主要表现[2]。据统计，随着我国人口老龄化与生活方式的改变，国内2型糖尿病患者DKD患病率高达40%，因此，对于研究DKD的早期筛查、改变生活方式、控制血糖等防治手段十分必要[3]。近年来，中医药防治DKD效果显著[4-5]，在临床中被广泛应用，象思维作为开辟中医基础理论的重要法门，对当代中医临证思维应用有着重要指导意义，本文将象思维方式应用于探析六味地黄丸防治DKD的理论研究中，为其临床应用与实验研究提供理论参考依据。

1 基于象思维阐述DKD发病机制

象思维作为人类日常生活和生产中最早的思维方式，将自然的整体性作为前提，以物象为基础，以意象为媒介，从而总结和分析宇宙万物的发展规律。中医象思维的应用最早可见于《黄帝内经》，书中以此方法阐述了阴阳五行、气血津液、脏象经络等理论，奠定和丰富了以象思维为基础的中医基础理论。象思维的表现形式以取象比类、观物取象为主，主要分为物象思维、意象思维、大象思维三个层面[6]。物象主要是通过感觉与知觉所获取的世间万物的象；意象主要是具体物象被人体意识所感知的象；大象则是抛开具体物象，包罗万物的整体动态分析事物的象，以此为基础，象思维可以更加系统、具体地诠释中医相关基础理论，使中医学更好的被世界所认可。

DKD属于中医古籍记录的消渴继发的“水肿”“虚劳”“关格”“尿浊”等范畴。其病机为消渴迁延日久，耗气伤阴，损及肝脾肾三脏，以肾为主，兼夹痰、热、瘀等致病因素。该病伊始，多见气阴两虚，渐渐导致肝肾阴虚，而后阴损及阳，伤及脾肾，晚期肾阳衰竭，五脏俱虚[7]。临床症状除糖尿病症状外，以水肿、蛋白尿、腰酸腿软、倦怠乏力、头晕耳鸣、目涩等为主，因此在治疗上不能单纯从肾论治，应兼顾其他脏腑，故而以象思维为基础，分别从肾、脾、肝三脏进行理论探究。

1.1 肾者水脏，主封藏，五脏阴阳之本《说文解字》云：“肾，水藏也。从肉，臤声。臤，坚也。从又，臣声”[8]。古人之所以将解剖中的实质肾脏命名为“肾”，取“臤”声，首先是因为肾脏从形体上看是最坚硬的脏器，其表面由三层膜所包裹，这符合了“臤，坚也”的说法。肾主蛰守位，与冬季相通，冬季寒冷，寒主收引，事物在冬季多呈坚紧状态，由此以肾应冬，这一点在此也可得到体现。当肾失封藏之能，则可出现精脱，临床表现上以蛋白尿为主。其次以“臤”命名也取“臣”之意，肾作为泌尿器官，具有调节体内津液的输布和排泄的功能。水在古代也有“善”“智”的意思，上善若水，知水者可知天之道，因此德才兼备者可谓之“臣”，同时肾空间之象在北，有“北方生寒，寒生水……咸生肾”“水曰润下，润下作咸”等说法，故而肾主水，司开阖。消渴日久，耗阴伤气，则肾气亏虚，开阖失司，临床上以开为主则尿量频多，以阖为主则尿少兼足面部水肿。《郭店楚墓竹简》有云：“太一生水……天地者，太一之所生”[9]，认为水是万物之母。《景岳全书·传忠录下》曰：“命门为元气之根，为水火之宅，五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发”。是故肾者，先天之本，万物之母也，藏五脏六腑之精，五脏之精随用而灌注于肾，肾精化气而分阴阳，支持、协调一身脏腑，主生长发育。若肾气虚，则可见倦怠乏力、腰膝酸软疼痛、脏腑衰弱，日久气阴两虚，阴虚致瘀，瘀阻脉络，则可见糖尿病微血管病变、周围神经病变等。

1.2 脾者土地，主运化，气血生化之源《说文解字》云：“脾，土藏也。从肉，卑声。卑，贱也，执事也”[8]。“卑”通“椑”，酒器也，以左手持之。“卑”又可为“婢”，贱也，执事也，即指奴婢，古人以天为尊、地为卑，右为尊、左为卑，故“卑”有低下、辅助之意。古人以“脾”命脾脏，也就是取其助胃运化水谷精微之意，《素问·刺禁论》中就将胃比作布满货物的市集，而脾为运输货物的使者[10]。古人从解剖角度，对于胃的生理功能认识较为充分，又认为脾与胃以膜相连，故而推测出脾辅助胃将食物运化为水谷精微而营养五脏六腑，并将胃之清气上注于肺，布散周身的生理机能，将其称为“仓廪之官”。消渴者若长期进食膏粱厚味，可导致脾气虚弱，失健运之能，则水谷精微不能化生，升清降浊失司，精微随尿液下流，而见尿浊、乏力肢困之表现。根据解剖位置，脾位于五脏之中，属中焦，同时五行属土，土爰稼穑，皇天后土，土生万物，故脾为气血生化之源、后天之本。《杂病源流犀烛》中指出：脾统四脏，脾有病必波及四脏，四脏有病，必注重养脾。可见，脾虚是DKD发病和病机演变的关键一环，也更加印证了先天生后天，后天养先天的论述。若脾虚日久，不能输精于肾，则肾精不充导致肾阳衰微，加剧疾病演变。脾，土脏也，《黄帝内经》认为脾象为地，其功能也可象地之用[11]。地气上升，天气下降，则二气和而晴爽立至，认为脾为气血津液之枢纽。若脾气亏虚，升降失常，则津液不能散布全身，水湿停滞体内出现水肿，同时脾不统血，摄血无力，又可伴有血尿。

1.3 肝者肾子，主疏泄，将军谋虑之官《说文解字》云：“肝，木藏也。从肉，干声”[8]。肝脏之所以命名为“肝”，就是取意象于“干”。“干”在古代有两种解释，一种为“干，犯也”，这里的“犯”为动词，而另一种“干，楯也”，指具有防御性的盾牌。其实这两种说法并不矛盾，盾牌即阻止外敌的侵犯性进攻，而“犯”也是指这一功用[9]。因此古人认为，肝是保护人体的脏腑，将其比喻为将军之官，杀伐决断、谋虑管理之职，性格气直易怒，这一点也与肝气主升相谋和。古人认为，肝与春季相通，又言风生木，木生酸，酸生肝，可见肝与木和酸关系密切。春天万物生发，芽苗多为青色，与五色中青为肝相对应。春季阳气始发，复苏而升，肝五行属木，因此用木的曲直、条达特性与之相配，确定了肝的曲直之象。其中，疏泄主要指气机的疏通畅达，天地之气交感而产生人，气聚则生，气散则死，气的升降出入也与阴平阳秘有着密切关系。若肝失疏泄，气机失调，则气滞津停，DKD患者则可见水肿、瘀血等症状。肝，木脏也，肾，水脏也，根据五行相生理论中的水生木关系，肝木为子，肾水为母，可以将肝脏视为肾脏之子，有“乙癸同源”之称。中医认为母病及子、子病及母，肝肾一方异常则可累及另一方，肝失疏泄，则肾失封藏，可见多尿、口干、多饮；肝肾阴虚日久，阴阳俱虚，进一步加重DKD病情，可见肾功能不全甚至尿毒症；肝藏血、肾藏精，肝肾互化同源，精血不能上荣面窍，则症见头晕目眩、目干目涩、耳鸣耳聋，精血统摄无力，则可见血尿、蛋白尿。

2 六味地黄丸防治DKD机理

DKD的发病与肝脾肾有着密切的关系，其病性为本虚标实，本虚多为肝脾肾虚，以阴虚为主，标实多为气滞、血瘀、浊毒等。现代研究表明，六味地黄丸有降低血糖、控制血压、调节血脂、改善肾功能的作用[12]，同时也是滋补三阴的典型方剂，故临床上可将六味地黄丸应用于DKD的防治当中。

2.1 六味地黄丸方解六味地黄丸出自宋代钱乙的《小儿药证直诀》，最初为幼科的补肾专方，因其效果显著，应用范围不断被拓展，经过长期的临床检验，成了治疗肝肾阴虚的经典方。全方共六味药，熟地黄滋阴补肾、益精填髓，山茱萸补养肝肾，山药补脾肾、固肾精，三药合称“三补”；泽泻利湿降浊、防止熟地黄过于滋腻，牡丹皮清相火、抵制山茱萸的温涩，茯苓健脾渗湿、以助运化，三药合称“三泻”。全方以滋补肝脾肾三阴为主，三阴并治，补而不腻，补中兼泻，大开大合，阴中求阳。正所谓“壮水之主，以制阳光”，所壮之“水”即为“阴”之象，而所制之“阳光”则是“阴虚阳亢”的病象。

2.2 六味地黄丸的药类法象“药类法象”论由易水学派创始人张元素首创，张元素结合“四气”与“五味”，以取象比类的方式得出气味厚薄阴阳升降的理论。张元素在《黄帝内经》的基础上，将草本药物的性状性能、阴阳寒热、药物部位及生熟与“四气”“五味”联系起来，把药物分为“风生升”“热浮长”“湿化成”“燥降收”“寒沉藏”五大体系[13]，继而丰富了药性理论，对药物在临床上的使用具有一定的指导意义。张元素认为，药物自身具有气机升降，以此可以干预人体气机之升降，调整阴阳，通过药物的四气五味结合其形状、颜色、部位等法象，进一步分析升降沉浮[14]。辛甘淡为阳、酸苦咸为阴，气属阳、味属阴，气厚、气薄者分别为阳中之阳和阳中之阴，味厚、味薄者分别为阴中之阴和阴中之阳，以此为基础构建五大药物体系，分别对应春、夏、长夏、秋、冬五季特点，确定药物功效。

六味地黄丸全方由湿化成、燥降收类药物构成。湿化成取气平味淡者，本气为平，兼有寒热温凉之特性，多为补益和中的药物。燥降收取气薄味厚者，此类药物气为平、寒、凉，味为辛、甘、淡，多为淡渗利湿、酸涩收敛的药物。从阴阳象来看，消渴暗耗气阴，阴虚则阳病，阴阳互根互用，阴损则及阳，进而发展为阴阳两虚。方中熟地黄、山茱萸和山药以滋补肾阴、肾精为主，精盈则阴气平顺。从五行象来看，肾属水，水曰润下，若水不润下，则水湿停聚，日久生痰、化热、成瘀；若水过于润下，直驱而下，则人体宣发、运化和蒸腾功能失常。方中泽泻、茯苓渗湿利湿，牡丹皮清热，以应此象。同时，此方补涩兼具，补中寓泻，肝脾肾同补，又清相火保真阴，滋补而不留邪，标本兼顾。

2.2.1 熟地黄熟地黄为六味地黄丸君药，性微温、味甘厚，属湿化成类。熟地黄为地黄的根茎经蒸晒制成，根据物象思维，肝肾病位在下，属下焦，应选用药性沉降或部位在下之品，熟地黄则更入下焦，又因其质地柔润，故善滋补肝肾之阴血。而本方之所以选择熟地黄作为君药，不用地黄，是根据颜色取象认为北方水，在色黑，黑色入肾，如《本草纲目》所言，熟地黄光黑如漆，味甘如饴，乃通肾之药也。《本草从新》又言其“滋肾水，封填骨髓，利血脉，补益真阴”，肾阴虚、肝肾精亏所致各种证候均可用。管陈安等[15]研究发现，熟地黄提取物(RGE)能够有效缓解AKT信号通路EMT过程，抑制下游基因GSK-3β的表达，从而实现对DKD大鼠的保护。周婧雅等[16]总结提出，施今墨常运用熟地黄配伍山茱萸治疗DKD肾阴阳两亏证，以滋阴益精，大补元气。

2.2.2 山茱萸山茱萸为六味地黄丸臣药，性微温、味酸涩，属燥降收类。山茱萸用药部位为其干燥成熟果肉，质润，性温而不燥，虽补但不峻，善补肾精，为平补阴阳、补敛俱佳之品。《汤液本草》言其“止小便利，秘精气，取其味酸涩以收滑之”，“五味”中酸味与“木”对应，则可取象于其特性，归肝经，故肝肾阴虚证、肾阳亏虚证均可配伍使用。陈烨等[17]通过动物实验发现，山茱萸能明显降低肾组织Ⅳ型胶原蛋白、TGF-β1表达以及YKL-40蛋白表达，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路，改善DKD大鼠肾脏损伤。宋尚华[18]研究发现，山茱萸中马钱苷和莫诺苷两种有效成分均能有效改善糖尿病症状，且二者联合使用效果最佳。

2.2.3 山药山药为六味地黄丸臣药，性味甘平，属湿化成类。山药是薯蓣的干燥根茎入药，断面白色，粉质，嚼之发黏。山药断面色白，入肺经，补太阴脾土，且山药性涩液浓，《本草求真》认为其味甘兼咸，能固精益肾强阴，故可以平补肺脾肾三脏之气阴，不热不燥，兼能收涩，适用于脾气阴虚、肺气阴虚、肾虚不固等证。《本草纲目》中提及山药益肾气、健脾胃，可以止泻痢、化痰涎。张文顺等[19]基于古今医案云平台研究发现，山药是中医药治疗DKD的高频用药，同时根据聚类结果进一步证实了六味地黄丸在DKD治疗中具有举足轻重的地位，可以有效改善肾纤维化、足细胞损伤，降低血糖，控制血压，改善肾功能。

2.2.4 泽泻泽泻为六味地黄丸佐药，性寒、味甘淡，属燥降收类，用药部位为植物泽泻的干燥块茎，多生于湖泊、小溪、沼泽、沟渠一带，因此渗水之力较强，善渗泄水道，可泻肾与膀胱之热，又防熟地黄之滋腻。《药性论》曰泽泻“主肾虚精出，治五淋，利膀胱热”，常用于水湿内停、下焦湿热等证。张明丽等[20]通过考察泽泻多糖对2型糖尿病(T2DM)大鼠的作用机制研究发现，泽泻多糖作为泽泻的有效成分，可以降低胰岛素抵抗指数的水平，调整血脂代谢紊乱，有效改善胰岛素抵抗状态。

2.2.5 茯苓茯苓为六味地黄丸的佐药，性平、味甘淡，属燥降收类。中药茯苓为真菌茯苓的干燥菌核，气味淡而渗，滋水源而下降，利小便，且药性平和，利水而不伤正，祛邪兼以扶正。《本草衍义》谓其“行水之功多，益心脾不可阙也”，可用于治疗寒热虚实各种水肿及脾虚诸证。杜悦凤等[21]通过中医传承辅助系统得出，中医药治疗DKD的核心药物是茯苓，高频药对主要为茯苓-泽泻、山药-茯苓等，均出自六味地黄丸。茯苓的有效成分茯苓多糖也能有效降低血肌酐、24 h尿蛋白含量水平。

2.2.6 牡丹皮牡丹皮为六味地黄丸的佐药，性微寒、味苦辛，属燥降收类。牡丹皮是植物牡丹的干燥根皮，苦寒能清热，辛能散血，故牡丹皮清热凉血又活血化瘀，凉血而不留瘀，牡丹最早则是以其药得名。牡丹皮又能清阴分伏热，《本草纲目》谓其可治血中伏火，除烦热，故用其盖伏火以治相火。张萌等[22]使用牡丹皮多糖组分治疗DN大鼠，发现其可以通过调节氧化应激和炎症因子，有效改善大鼠肾小球系膜增生、基底膜增厚、炎性细胞浸润等相关肾脏指标。陈娟等[23]通过大鼠实验发现，牡丹皮苷/酚组分可能通过抑制Smad、MARK通路的传导，减少细胞外基质堆积，对糖尿病导致的肾损伤进行保护。

3 总结

象思维作为古人“万物皆有法象”的智慧结晶，被中医历代医家广泛应用于理法方药的临证中，在其发展过程中，结合中国传统的“天人相应”理论，以象思维作为思维方式，构建了自身独有的理论体系[24]。象思维作为一种古老又原创的思维方式，需要在中医整体观念下，经过理论与实践相结合加以理解与运用，从而更好地指导辨证论治过程。近年来，关于中医象思维的研究日益增多[25-30]，但多为中医基础研究，应更多地将象思维应用于方药临床应用研究中，为方药开发、临证发挥提供更多可能。

综上，DKD的病机为气机“升降出入”失常和阴阳失调两类，现代研究发现，六味地黄丸的每一味药都具有防治DKD的作用，对于未来进一步研究和开发六味地黄丸的单味药、药对、复方以及拆方防治DKD有着重要的意义。如今，中医药发展正当其时，象思维是我们研究方剂作用原理的重要思维方式，对方剂的创立与应用可作为热点加以关注，这种思维方式也更符合人的认识规律，这正是“传承精华、守正创新”的精髓之所在。