影像学评估免疫治疗后肿瘤假性进展和超进展

刘一婷，唐 磊

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学影像科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

免疫治疗可促进免疫系统激活，其所产生的脱靶效应较物理及化学治疗更少[1]，可用于治疗复发性或难治性肿瘤。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)作用于T细胞免疫突触[2]，可阻断免疫检查点通路，不良反应少，特异性强，杀瘤谱广，复发率低[3]，目前已有多种制剂获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准[4]。免疫治疗中，肿瘤可出现假性进展或超进展。本文对影像学评估肿瘤免疫治疗假性进展和超进展的现状进行综述。

1 免疫治疗后肿瘤假性进展和超进展

肿瘤假性进展指免疫治疗初期肿瘤体积增大或出现新发病灶，其后病灶缩小或减少[5]，发生率约2%～10%[6]，主要为肿瘤内部免疫细胞浸润导致影像学所见范围增大[7-8]。有学者[9]报道CTLA-4抑制剂Ipilimumab治疗后黑色素瘤出现假性进展，随后出现了针对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)及头颈部鳞癌等多种肿瘤的相关报道[6]。假性进展患者生存率明显提高，总体预后优于真性进展患者[10]。

超进展为免疫治疗后肿瘤加速生长[11]，发生率约4%～29%[12-13]，见于NSCLC、头颈部肿瘤及胃癌等；其发生机制尚未清楚，相关假说涉及MDM2基因扩增、调节性T细胞增殖等方面[2,14-15]。出现超进展常提示肿瘤生物学行为较差及预后不良[16-17]，与总生存期(overall survival, OS)及无进展生存期(progression-free survival, PFS)较短相关[18]，患者中位生存时间仅约3个月[6]。CheckMate 026、CheckMate 141及Keynote 045等多项Ⅲ期临床试验中存在生存曲线早期交叉现象[11]，或为超进展所致。

2 影像学评估标准

根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)可能将免疫治疗后肿瘤假性进展误诊为疾病进展(progressive disease, PD)。基于WHO标准制订的免疫相关反应标准(immune-related response criteria, irRC)[5]将新发病灶的长径计入靶病灶总径，由此评判疗效等级，相比RECIST可更准确地识别免疫治疗后肿瘤假性进展[19-20]。随后制定的实体瘤免疫相关反应评价标准(immune-related response evaluation criteria in solid tumor, irRECIST)[21]以单径测量病灶相关数据替代二维测量数据，并根据RECIST标准选择靶病灶数目，进一步提高了评估肿瘤疗效的稳定性和可重复性。

依据标准不同，使各临床试验中数据收集和验证过程不一致[22]。为此RECIST工作组结合RECIST 1.1标准提出实体瘤免疫反应评价标准(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)[23]，引入免疫未确认疾病进展(immune unconfirmed progressive disease, iUPD)、免疫确认疾病进展(immune confirmed progressive disease, iCPD)、免疫未确认疾病稳定(immune unconfirmed stable disease, iUSD)、免疫未确认疾病部分缓解(immune unconfirmed partial response, iUPR)和免疫未确认疾病完全缓解(immune unconfirmed complete response, iUCR)等概念，专用于评估ICI疗效。近期有学者[24]基于RECIST 1.1和irRC提出改良实体瘤免疫反应评价标准(immune-modified response evaluation criteria in solid tumors, imRECIST)，纳入可测量的新发病灶用于计算肿瘤负荷，并规定出现非靶病灶及进展不能直接判定PD。上述标准理论上有助于避免免疫治疗后肿瘤假性进展导致错误停药，但仍缺乏高级别循证依据佐证，故RECIST协作组声明[24]iRECIST目前仅为专家共识，其用于临床的可行性有待进一步证实。

3 影像学评估免疫治疗后肿瘤超进展

目前对于肿瘤超进展尚缺乏统一的影像学诊断标准。肿瘤生长率(tumor growth rate, TGR)指治疗后1个月内肿瘤体积增加的百分比，可用于评估肿瘤负荷及药物疗效，具有简便、可定量及动态追踪等优势；根据免疫治疗前、基线期及治疗后CT扫描结果计算TGR，TGR=100[exp(TG)TG-1]，其中TG=3log(Dt/D0)/t，D0、Dt分别为免疫治疗基线期及治疗后第一次评价疗效时靶病灶最大径之和，t为2次评估疗效的间隔时间[16]。CHAMPIAT等[16]根据免疫治疗前8周、基线期及治疗后8周CT扫描结果计算TGR，并以TGR增加2倍及以上为超进展；其他学者亦有类似研究(表1)。但TGR未考虑生长速度较快的新发病灶，可能将部分假性进展误诊为超进展[13,24]。有研究[17]采用治疗失败时间(time to treatment failure, TTF)，即从临床试验随机化开始到治疗终止并退出试验的时间，来诊断肿瘤免疫治疗超进展。

计算TGR需要3个时间点的影像学资料，对部分患者由于缺少治疗前CT图像而无法评估TGR[30]。为此有学者[29]提出可仅根据基线期及治疗后首次复查结果诊断免疫治疗后肿瘤超进展。LO RUSSO等[15]提出仅据2次影像学检查结果即可诊断超进展，有待验证。

4 影像技术评估免疫治疗假性进展和超进展

4.1 CT影像组学 通过比较免疫治疗前CT图像纹理特征与术后病理结果并建立CT组学模型，可反映组织免疫微环境状态，如肿瘤浸润淋巴细胞TIL水平、Ⅱ类辅助T细胞水平、CD8阳性细胞水平、PD-L1表达水平及CD3计数等[32-36]。SUN等[34]提取肿瘤内部及边缘CT组学特征，建立可预测肿瘤病灶内CD8水平的组学标签，其评估CD8细胞水平的AUC为0.74，且治疗后客观缓解患者的基线组学分数更高、生存期更长。有学者[10,37]认为假性进展病灶比真性进展病灶对免疫治疗的反应更好、病灶免疫细胞浸润程度更高，影像组学异质性更大；但亦有研究[10]发现免疫治疗后肿瘤分形维度(fractal dimension, FD)增大或粗糙度降低，即组织异质性增强时更易出现真性进展；可能由肿瘤类型或靶病灶基线成分不同所致。肿瘤免疫治疗是多因素驱动的动态变化过程[8]，需关注不同时间点组织异质性变化，以充分评估免疫细胞浸润的动态过程。

表1 免疫治疗后肿瘤超进展的相关文献

有研究[26]利用基线组学特征预测免疫治疗后NSCLC超进展，发现超进展组与非超进展组病灶边缘组学特征差异显著，结合免疫标志积分系统后其预测超进展的AUC为0.865，故认为与病灶内部特征相比，病灶边缘特征更能反映肿瘤免疫微环境状态[26]。有学者[38]发现，NSCLC治疗有效组病灶内部及瘤周CT影像组学特征明显高于疗效欠佳组，可能与其肿瘤内部及周围免疫细胞浸润程度更高有关。

4.2 MRI MRI血管灌注成像可定量评估病灶内血流动力学变化，反映肿瘤新生血管情况，已成为预测免疫治疗后脑肿瘤假性进展的研究热点[39]。CUCCARINI等[40]指出，以0.47为脑血流量变化最大值(ΔrCBVmax)的阈值可区分肿瘤免疫治疗假性进展与真性进展，特异性达75%。UMEMURA等[41]发现脑血流量变化亦可预测黑色素瘤脑转移假性进展，动态对比增强MRI示假性进展病灶的标化90%血流量(rVp90)较真性进展明显降低。

KARAYAMA等[42]以ICI治疗晚期NSCLC患者，并分别于治疗前、后行胸部体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion, IVIM)-MR检查，发现表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)峰度(ADCkurt)和峰度变化值(ΔADCkurt)降低与长PFS相关；病灶ADC偏度(ADCskew)及ADCkurt降低可提示假性进展，根据治疗4周后与治疗前ADCskew变化值<-0.14预测假性进展的敏感性达100%。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage, TAM)是假性进展免疫微环境的主要成分之一，或可诱导超进展发生[15]。SERKOVA等[43]以超顺磁氧化铁纳米颗粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPION)为对比剂评估免疫细胞浸润，SPION随肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬后T2WI呈低信号。

CHEN等[44]于肝癌内部及边缘勾画ROI，提取MRI组学特征，其评估肿瘤CD3+、CD8+细胞水平的AUC为0.772；结合临床血清学信息构建的模型预测CD3+、CD8+细胞水平的AUC达0.934。

综上，CT及MRI已展示出鉴别免疫治疗后肿瘤假性进展和超进展的潜能，但目前相关文献多为单中心、小样本、回顾性研究，缺少高级别循证依据，且影像学资料不完整导致假性进展和超进展的检出率较低。后续在多中心、大样本基础上采用多模态影像学技术，结合多组学整合参数、生物学标志物及临床资料，或可为诊断免疫治疗后肿瘤假性进展或超进展提供新的思路。