心脏MR延迟钆强化评估心肌淀粉样变性患者预后：Meta分析

冯钰玲，吴兴强，张天悦，李春平，杨 智，李 睿*

(1.川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637007；2.成都市第五人民医院放射科，四川 成都 611130)

心肌淀粉样变性(cardiac amyloidosis， CA)指以不溶性纤维原蛋白沉积于心肌细胞外间隙为特征的心肌疾病，临床最常见类型为轻链型淀粉样变性(light-chain amyloidosis， AL)及甲状腺素蛋白淀粉样变性(transthyretin-related amyloidosis， ATTR)。早期诊断CA、评估其严重程度并对患者进行风险分层，对于拟定治疗方案、改善预后十分重要。基于心脏MR(cardiac MR， CMR)延迟钆强化(late gadolinium enhancement， LGE)技术不仅能准确评估淀粉样变物质在心肌内的沉积范围及程度，且对CA患者进行危险分层及预后评估具有重要作用；但目前相关研究多为小样本、单中心临床研究，未能充分评估不同LGE类型与CA患者死亡风险之间的关系。本研究采用Meta分析方法观察CMR-LGE评估CA患者预后的价值，以期为临床治疗CA和评估患者预后提供影像学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索自建库至2020年10月PubMed、EMbase数据库、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网及万方医学网，英文检索式为(“prognosis”OR“outcome”)AND(“cardiac amyloidosis”OR“systemic amyloidosis”)AND(“delayed gadolinium enhancement”OR“delayed enhancement”OR“late gadolinium enhancement”OR“LGE”OR“magnetic resonance imaging”OR“MRI”OR“CMR”)AND“cohort studies”，中文检索式为(“预后”或“结果”)和(“心脏淀粉样变”或“系统性淀粉样变”)和(“延迟强化”或“晚期强化”或“磁共振成像”或“MRI”或“CMR”)和“队列研究”。

1.2 文献纳入与排除标准 参照Cochrane协作网制定纳入标准：①研究目的是利用LGE评估CA患者预后；②CA诊断标准包括相关临床表现或体征，并经活检、基因检测结果支持或经影像学检查诊断；③测量指标明确，可提供LGE阳性患者死亡风险比(hazard ratio， HR)等参数；④研究主要终点为全因死亡；⑤文献类型为队列研究，语言为中、英文。排除动物实验及重复发表文献。

1.3 资料提取和质量评估 由2名研究者独立筛选文献、提取资料，如遇分歧则经协商达成一致。提取内容主要包括：①文献基本信息，包括作者名和国籍、发表年份、研究设计、病例数、患者平均年龄、LGE阳性人数、LGE类型(透壁性，心内膜下及局灶斑片型)或位置、CA类型(AL、ATTR及未分型)、随访时间及研究终点等；②相关参数，LGE阳性患者的HR。

应用Newcastle Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表评价纳入文献质量，分别对以下3个维度共8个条目进行评分：①文献选择，暴露组具有代表性(1分)、非暴露组具有代表性(1分)、暴露因素确定方法可靠(1分)、前瞻性研究(1分)；②可比性，基于设计或分析所得队列具有可比性(2分)、研究对于结果评价充分(1分)；③结局，随访时间≥2年(1分)、随访资料完整(1分)；总分9分，得分越高，代表文献偏倚风险越低，评分≤5分的文献偏倚风险高[1]。

1.4 统计学分析 采用STATA 15.0软件，以HR及其95%置信区间表示效应值。行Q和I2检验评价文献异质性，I2<50%为差异无统计学意义，选用固定效应模型；I2≥50%时认为存在异质性，选用随机效应模型，以D-L法行Meta分析。采用敏感性分析评估结果的稳定性；以Begg'试验和Egger's试验评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及质量评价 共检出9 999篇相关文献，按纳入、排除标准最终获得14篇[2-15]，均为英文文献；其中包括1 490例患者，666例发生死亡事件。14篇中，9篇[3-5,8-11,14-15]研究对象为AL型CA，1篇[6]为ATTR型，1篇[7]同时包括AL型及ATTR型，另外3篇[2,12-13]未对CA进行分型。文献基本信息及质量评分见表1，除1项研究[15]外，其余NOS评分均>5分，表明偏倚风险较低。

表1 纳入14项以CMR-LGE评价CA患者死亡风险的队列研究的基本特征及质量评分

图1 未明确LGE类型或位置心肌LGE阳性CA患者死亡风险的森林图

图2 不同类型LGE阳性CA患者死亡风险的森林图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 心肌LGE阳性 4项研究[2,6,8,11]提供了校正后心肌LGE阳性患者的HR值，但未明确LGE类型或位置。合并分析结果显示，LGE阳性患者死亡风险增大，HR为1.46[95%CI(1.06,2.02),P=0.02；I2=52.00%]，且无显著异质性(P=0.10)，见图1。敏感性分析结果表明，任意一项研究对整体结果的影响均不明显。Begg'试验(P=1.00)和Egger's试验(P=0.62)结果显示无显著发表偏倚。

2.2.2 不同类型LGE 6项研究[4-5,7,10,12,15]分析透壁性LGE患者HR值，除1项[15]外，其余HR值均经校正。合并分析结果显示，透壁性LGE患者死亡风险增大，HR为2.36[95%CI(1.79,3.12),P<0.01；I2=35.10%]，无显著异质性(P=0.17)。2项研究[8,13]提供了心内膜下LGE患者的HR值，合并后心内膜下LGE患者死亡风险亦增大，HR为3.83[95%CI(2.12,6.91),P<0.01；I2=0.0%]，无显著异质性(P=0.41)；其中WAN等[8]报告的HR未经校正。2项研究[5,15]报告了局灶斑片型LGE患者的HR，均未校正。合并分析后死亡风险未见增大，HR为0.65[95%CI(0.41,1.05),P=0.08；I2=0.0%]。见图2。

图3 左心室及右心室心肌LGE阳性CA患者死亡风险的森林图

图4 不同淀粉样变类型与死亡风险的森林图

2.2.3 左心室及右心室 2项研究[3,9]分析左心室心肌LGE阳性患者的HR，均经校正。左心室LGE阳性患者死亡风险增大，HR为2.82[95%CI(1.33,5.98),P=0.01；I2=6.90%]，未见显著异质性(P=0.30)。3项研究[3,9,14]评估了校正后的右心室LGE阳性患者的HR。右心室LGE阳性患者死亡风险亦增大，HR为1.94[95%CI(1.12,3.35),P=0.02；I2=13.80%]，无显著异质性(P=0.31)。见图3。

2.2.4 不同类型CA患者LGE与死亡风险 9项研究[3-5,8-11,14-15]对象均包括AL型，除1项研究[15]外，其余HR均经校正。合并分析后，AL型中LGE阳性患者死亡风险增大，HR为1.94[95%CI(1.53,2.46),P<0.01；I2=25.40%)，无显著异质性(P=0.22)，见图4。

3 讨论

本研究采用Meta分析评估LGE与CA患者全因死亡风险之间的关系，结果显示CMR-LGE阳性是CA患者预后不良的重要因素，提示利用LGE对CA患者进行风险分层并给予积极的医疗管理具有重要临床价值。

本研究发现心肌LGE阳性是影响CA患者预后的重要因素，且LGE类型与患者死亡高度相关。作为CA最常见的LGE类型之一，透壁性LGE患者死亡风险明显增大，与既往研究[4,5,7,10]结果相符，可能与透壁性LGE阳性提示心肌全层受累有关；心内膜下LGE亦是患者死亡风险增加的独立预测因素，或与纳入病例以AL型为主相关：AL型常表现为心内膜下LGE阳性，预后往往较差。本研究纳入的2项研究[5,15]提示局灶斑片型LGE阳性患者死亡风险未见增加，原因可能在于淀粉样变物质沉积范围局限、心肌受累程度较轻。既往研究[3,9]多集中于评价左心室心肌LGE预测CA患者预后的价值，而本研究结果显示右心室心肌LGE阳性同样为CA患者预后不良的独立预测因子。

本研究的局限性：①以全因死亡为终点，未进一步观察其他终点事件，包括心衰及心脏移植的风险；②采集CMR-LGE时，因部分患者心肌信号无法归零，致其诊断效能受限，需要更加准确及敏感的技术以评估预后[16]；③部分研究的HR未经校正；④纳入文献所含CA及LGE类型不均衡，可能导致结果偏倚。

综上，CMR-LGE阳性与CA患者全因死亡风险增加相关；透壁性和心内膜下LGE阳性可作为CA患者预后不良的独立预测因素。