Warthin样黏液表皮样癌、Warthin瘤合并黏液表皮样癌及伴黏液化生3例

赵好为 韩琪 孙小钦 王韵 陈宇

口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院病理科，成都610041

Warthin瘤是良性涎腺肿瘤，几乎都发生于腮腺[1-2]。Warthin瘤发病高峰在50～70岁之间[1]。肿瘤可发展为多中心或双侧受累，男性多于女性[1,3]。黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）是最常见的涎腺恶性肿瘤之一。患者年龄范围很广，发病高峰在30～50岁之间[4-5]。男女比例无明显差异。大唾液腺最常见的受累部位是腮腺，小唾液腺最常见的受累部位是腭腺[6]。一般MEC分为3种类型：低恶性程度的低级别肿瘤、中恶性程度和高恶性程度的高级别肿瘤[7]。一部分MEC具有t（11；19）（q21；p13）染色体易位及相关的主导控制样蛋白2（mastermind-like 2，MAML2）基因重排[8]。该染色体易位最常见的结果是cAMP调节的转录共激活因子1（CREB regulated transcription co-activator 1，CRTC1）和MAML2基因融合，产生嵌合蛋白CRTC1-MAML2[9]。MEC已有多种亚型，例如嗜酸性MEC、透明细胞MEC，以及2015年Ishibashi等[10]提出的Warthin样MEC——形态上疑似Warthin瘤，但具有t（11；19）（q21；p13）易位。最近有研究[11]显示，部分Warthin瘤与黏液表皮样癌具有相似的染色体易位。这提示了2种肿瘤的基因上的关联。Warthin瘤罕见与癌共存，例如鳞状细胞癌、黏液表皮样癌、嗜酸细胞癌、腺癌。本文报告1例Warthin样黏液表皮样癌，1例Warthin瘤合并黏液表皮样癌，1例Warthin瘤伴黏液化生，并复习相关的文献。

1 病例报告

1.1 病例1

患者女，50岁，2019年12月2日因“右腮腺包块3年半，彩超示双侧腮腺肿块1月”入院。3年半前患者发现右腮腺无痛性包块，缓慢生长，未予重视及治疗。检查发现右侧耳前咬肌面可触及直径约2.5 cm质硬包块，界清，活动度一般，无明显触压痛。彩超结果：右侧腮腺内查见低回声结节，边界清楚，内部回声欠均匀，大小约24.8 mm×14.8 mm。患者在全麻下行右腮腺包块及腺体浅叶切除术+筋膜组织瓣形成术+游离皮片植入术。

大体观：腺体及包块一个，包块大小约为2.5 cm×2 cm，切开呈囊实性，有包膜。病理检查，低倍镜下显示一个形似Warthin瘤的边界清楚的肿瘤。肿瘤由类似Warthin瘤的囊性结构和含生发中心的淋巴间质组成。囊腔内充满蛋白物质。囊肿的衬里上皮缺乏Warthin瘤典型特征：嗜酸性细胞组成双层上皮完全缺失。上皮细胞由复层或双层表皮样和/或中间细胞组成，排列较杂乱，胞浆嗜酸性。上皮内可见散在的黏液细胞（图1）。该病例首次诊断为Warthin瘤伴黏液性化生。利用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridiza‐tion，FISH）技术检测MAML2基因重排，肿瘤上皮细胞结果阳性（图1）。结合分子检测，该病例的最终病理诊断为Warthin样MEC。患者术后7个月未复发。

图1 Warthin样黏液表皮样癌Fig 1 Warthin-like mucoepidermoid carcinoma

1.2 病例2

患者男，82岁，2020年1月6日因“发现左耳下包块4年余”入院。4年多前发现左耳下包块，无明显疼痛不适，未予以重视，后病变稍长大，患者自述1月前进食补药（具体不详）后出现左耳下红肿疼痛。检查发现：患者左耳下扪及大小约3.0 cm×4.0 cm的肿块，边界清楚，形状规则，表面光滑，有轻微压痛。彩超结果：左侧腮腺低回声团，考虑腮腺混合瘤。患者在全麻下行左腮腺包块及腺体浅叶切除术+筋膜组织瓣形成术+左面部提升术+游离皮片植入术。

大体观：红褐色带腺体的包块一个，包块大小约2.5 cm×1.5 cm。镜下（图2）发现：肿瘤的一部分呈Warthin瘤的特征，肿瘤呈囊腔样，由上皮和淋巴间质组成，形成腺管样和乳头样结构。嗜酸性上皮细胞形成经典的双层结构：内层由高柱状细胞组成，呈栅栏状排列。基底层细胞呈立方或多边形。肿瘤的另一部分则显示出黏液表皮样癌的特征：由黏液细胞、表皮样细胞以及中间细胞组成实性巢、条索状结构。特殊染色黏液细胞过碘酸雪夫氏染色（periodic acid schiff，PAS）、阿利辛蓝染色（alcian blue，AB）、PAS消化均为阳性。免疫组织化学：CK5/6、P63表达于Warthin瘤的基底细胞。CK7主要表达于Warthin瘤的嗜酸性柱状细胞。Ki-67在Warthin瘤部分3%～5%，MEC部分7%～10%。对该病例进行MAML2基因重排的FISH检测（图2）。肿瘤的MEC部分和Warthin瘤部分都被判定为阴性。根据苏木素-伊红染色形态学，该病例最终诊断为Warthin瘤合并黏液表皮样癌。随访半年未复发。

图2 Warthin瘤合并黏液表皮样癌Fig 2 MECco-exist with WT

1.3 病例3

患者男，32岁，2018年8月1日因“发现左耳下包块1月余”入院。1月前发现左耳下包块，无疼痛不适。检查发现左耳下触及大小约2 cm×2 cm质中偏韧包块，界清，可活动，无触压痛。增强CT示左侧腮腺下份见大小约2.9 cm×2.3 cm稍高密度肿块影，边界清晰。患者在全麻下行左腮腺包块及腺体全叶切除术+左面神经解剖术+左面神经简单修复术+游离皮片植入术+筋膜组织瓣形成术。

大体观：带包膜的包块一个，大小约2.8 cm×2.5 cm×2 cm，切面灰褐色。镜下发现，肿瘤主要由囊腔构成，内衬复层/双层嗜酸性上皮，周围密集淋巴间质。衬里上皮含丰富的黏液细胞（图3），局部可见双层嗜酸性上皮向复层上皮的过渡区。初步病理诊断：倾向Warthin瘤伴黏液化生，但建议做分子检测排除Warthin瘤合并黏液表皮样癌。FISH检测MAML2基因重排阴性。最终诊断为Warthin瘤伴黏液化生。随访2年未见复发。

图3 Warthin瘤伴黏液化生 苏木素-伊红染色Fig 3 Warthin tumor with mucinous metaplasia hematoxylin-eosin staining

2 讨论

Ishibashi等[10]在2015年提出的一个新黏液表皮样癌亚型——Warthin样MEC。迄今仅报道了24例[12-13]，本文新报道1例。Warthin样MEC主要需要与Warthin瘤伴鳞状化生和黏液化生鉴别。War‐thin瘤可伴有鳞状化生或黏液化生灶，发生率大约7.5%。化生性Warthin瘤也可以称为梗死性Warthin瘤，因为偶尔伴有广泛的坏死、纤维化和炎症。Warthin瘤的上皮呈经典的双层结构，而黏液化生则显示为衬里上皮层次增多，含有较多黏液细胞[14]。Yorita等[15]的报道认为，黏液化生常位于肿瘤坏死区附近，坏死区以外的肿瘤未见此类化生；因此他们认为当化生病变局限在Warthin瘤坏死区附近且黏液化生的细胞不形成癌巢时，更为可能是Warthin瘤而不是MEC；另外，有广泛化生、坏死和纤维化的Warthin瘤不会显示出真正的侵袭性。Zhang等[16]推测黏液化生可能是囊肿内容物的局部免疫反应有关的适应性现象，更多地发生在存在时间长的肿瘤中；黏液化生在正常唾液腺导管中也被观察到，进一步说明其可能代表一种生理适应变化。光镜下Warthin样MEC与伴广泛黏液化生的Warthin瘤鉴别困难，但Warthin样MEC完全找不到Warthin瘤经典双层上皮结构，例如病例1；而伴广泛化生的Warthin瘤仍能找到经典的双层嗜酸性上皮，例如病例3，局部可见双层嗜酸性上皮向复层上皮转化的过渡区。Ishibashi等[10]将MAML2重排阳性的化生性Warthin瘤重新定义为Warthin样MEC。但笔者认为此时应尽量多部位组织取材，以苏木素-伊红染色镜下结构为诊断基础，辅以分子检测，作出最终诊断。当然，当Warthin瘤的双层嗜酸性上皮大部分被表皮样细胞及黏液细胞所取代时，不应只想到Warthin瘤伴黏液化生，应当考虑到Warthin样MEC的可能，必要时用FISH检测辅助诊断。本报道病例1中MAML2基因重排阳性，而病例3阴性。

1975年，Gadient等[17]首次描述了Warthin瘤合并MEC。学者[18-19]的报道在镜下也的确和病例2一样，观察到2种肿瘤的结构同时存在。Warthin瘤合并MEC是一种罕见的疾病，迄今仅报告了26例[3,11,14,17-27]。Warthin瘤合并MEC患者的年龄范围为9～82岁，平均年龄51岁，男女比例为1∶1.15。所有病例均发生在腮腺。临床表现为无痛、缓慢生长的面部肿块。26例中有19例报道了肿瘤平均大小为2.8 cm（范围0.5～6.0 cm）。

关于Warthin瘤的起源有2种说法：一种是Warthin瘤是由腮腺周围淋巴结内的异位涎腺导管细胞发展而来，另一种是Warthin瘤为涎腺组织内的导管细胞异常增殖，该细胞增殖导致淋巴细胞浸润。有研究[11]认为Warthin瘤并非真性肿瘤，其具有多中心性生长、无复发的临床特性，并且在一些Warthin瘤中未发现分子改变，这些均支持非肿瘤理论。然而有报道[28]认为，一些Warthin瘤也具有t（11；19）（q21；p13）染色体易位及其相关的CRTC1-MAML融合基因，而这正是MEC的一个特征：t（11；19）（q21；p13）染色体易位存在于超过50%的MEC中[29]。这支持了Warthin瘤具有潜在异质性发病机制的观点，也引起关于MEC与Warthin瘤是否具有共同起源的讨论。Winnes等[28]的研究发现，MAML2重排仅在Warthin瘤的管状结构和囊性结构衬里的形态良性的肿瘤细胞中检测到，淋巴细胞中并未发现MAML2重排，但这些研究中均未提供苏木素-伊红染色的光镜下结构。相反，Martins等[30]并未在7例Warthin瘤中检测到MAML2基因重排，不过文中有1例原本诊断为Warthin瘤但后续更改诊断为Warthin瘤合并黏液表皮样癌，并且显示出了更复杂的t（11；16；19）（q21；p13.3；p13）染色体易位。Bell等[11]在War‐thin瘤合并黏液表皮样癌的2种组分以及Warthin瘤癌变中均检测到了t（11；19）（q21；p13）染色体易位。病例2中肿瘤MEC以及Warthin瘤部分均并未发现MAML2重排。一些研究也报道了MEC不仅限于MAML2基因重排，可能还有其他一些分子异常，如MEC有细胞周期依赖激酶抑制基因（cyclin-dependent kinase inhibitor，CDKN2A）缺失[9]等分子异常，病例2是否存在其他分子异常由于条件限制没有做进一步检测。

目前存在3种情况：Warthin样MEC，Warthin瘤合并MEC以及Warthin瘤伴黏液化生。Warthin样MEC的诊断具有挑战性。伴有鳞状和黏液化生的Warthin瘤应该高度怀疑Warthin样MEC，以苏木素-伊红染色诊断为基础，必要时FISH检测辅助综合判定。Warthin瘤合并MEC是一种罕见的疾病，该共存现象究竟是由Warthin瘤逐渐转化为MEC而导致，还是Warthin瘤与MEC同时发生仍未知，Warthin瘤和MEC之间的真正联系还有待深入研究。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。