孤独症谱系障碍的临床早期筛查量表

熊雪桦 林凡裕

1 背景

1.1 孤独症谱系障碍

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD) 是一组严重的儿童神经发育障碍，其主要特征包括社交障碍、语言交流障碍以及有限或重复的刻板行为[1]。1943年，Kanner报告了世界上首批ASD患者[2]，我国第一例确诊是陶国泰1982年的临床案例[3]。2018年的一项元分析研究比较了我国的ASD流行率为10.18人/1万，尚低于其他国家地区报告的当地数据[4]。复旦大学2020年流行病学研究表明，我国2～6岁儿童ASD流行率约为0.70%，男童高于女童[5]。ASD是影响较为深远的儿童精神疾病之一，不仅严重干扰儿童的学习与人际互动，确诊的患儿家庭也将面临来自财务、精神和社会的多重压力和挑战[6]。因此，早期筛查和早期干预对ASD患儿的预后、家庭生活质量、社会接受度、与医疗体系所付出的整体成本，都起了重要作用。《中国儿童发展纲要2021-2030》明确指出，我国将建立覆盖城乡的儿童健康服务体系，其中包括完善儿童各阶段的出生缺陷防治体系，尤其是严重危害儿童健康的疾病。扩大新生儿疾病筛查病种范围，建立筛查、阳性病例召回、诊断、治疗和随访一体化服务模式，促进早筛早诊早治[7]。这使得ASD早筛成为儿童健康服务中刻不容缓的项目。

1.2 ASD早期筛查与挑战

ASD早期筛查是指通过使用一种或多种标准化工具的组合探测个体的异常发育情况，以此识别与评估婴幼儿存在的ASD风险。筛查的重点目标多为符合WHO发布的《儿童早期发育里程碑》中“语言/沟通延迟”儿童、社交表达技能出现倒退的儿童、父母担忧其有ASD的儿童等[8]。同时WHO推荐公共卫生机构向0～3岁儿童家庭提供综合早期健康服务。研究证据显示，ASD的诊断已能在14月龄达到较高的稳定性，这意味着该年龄儿童在ASD早期筛查得到的结果已具备参考意义[9]，可将早筛体系的年龄合理提前。然而，公共健康工作中,设定疾病筛查的年龄范围需要因地制宜，并考虑临床证据和当地的公共卫生政策。目前我国儿童发展纲要目标是完善0～6岁儿童健康筛查工作，但在ASD的早期筛查上未作单独年龄范围的规定[7]。ASD儿童大多于24～35月龄时确诊，但也有多达1/3的儿童在36月龄以上才接受诊断[10]。美国卫生组织研究发现，从父母开始出现担忧，直到医师最终确诊，可能历时超过1年[11]。自上个世纪以来，众多筛查与诊断工具陆续被发表和投入临床应用，并在一定程度上提升了ASD的筛查阳性率，但是筛查不足与诊断延迟仍然是全球性的挑战[12]。近年来，在男童患病率远高于女童的情况下，越来越多的专家补充强调女性更易经历漏筛或误诊的现象[13]。我国在ASD的早期识别上，农村家庭比城市平均延迟至少5个月[10]。延迟的诊断可能由于确诊的流程漫长且复杂。因此，早期筛查研究，尤其是对筛查工具的研究和实践，才能持续有效的优化并加速诊断的程序。

ASD早期筛查工作充满了挑战。首先，ASD的识别是基于行为的评估而不是生理指标的结果；其次，ASD症状和程度在不同个体间差异巨大，同一个体表现亦会随着年龄增加而发生变化；另外，很多ASD的早期预警标志为发育行为的缺失或者功能性行为频率的减少（如缺乏目光接触、不用手指指物），而明显可观察的刻板和重复症状可能直到2岁才出现；最后，评估ASD的工作也包含辨识先驱或共病征兆，如焦虑或注意缺陷与多动障碍[11，14]，共病患者可能会得到另一种障碍的诊断或者只有一组障碍被关注。虽然目前已有许多临床应用多年的筛查量表，但随着诊断标准的变化，这些基于过往诊断标准的量表出现了使用上的局限性[13]。另一个难以忽视的问题是，筛查量表的设计背后受到了母语系统特征和文化集体共性的影响，如英语母语儿童的语言发展特点、社交行为风格的文化特点、父母抚养幼儿的方式和发育观等[9，14，15]。即使语言无障碍，照料者直接使用其他文化体系的筛查工具也会遇到困难，有研究指出少数族裔在使用孤独症筛查量表（modified checklist for autism in toddlers, M-chat）评估子女时会呈现更多的“假阳性”[14，16]。除此之外，照料者群体的理解能力和ASD的知识普及率不高，基层医护人员的相关认识不足且流动性大，这些问题也增加了ASD早期筛查的整体难度[17]。基于这些挑战，符合卫生事业相关人士期望的早筛工具必须具备以下条件：方便非专业人士使用，能快捷获取筛查结果，并可在基层卫生机构环境快速完成。能够满足这些条件的早筛方法，通常是通过简短的问卷或量表进行的[15]。

1.3 我国早期ASD筛查现状

目前我国的ASD早期筛查尚未被广泛地纳入公共卫生服务项目，因此缺乏全国性的ASD筛查现状数据[18]。一些东南沿海城市(如上海、深圳等)从2008年开始了对ASD早期筛查三级网络管理模式的探索之路[19，20]。在三级早期筛查网络管理中，一级筛查的对象为到访初级卫生机构（如社区卫生站）的全体适龄婴幼儿，识别存在发育风险的婴幼儿，常用工具有孤独症筛查量表（多版本）、沟通和象征性行为量表（communication and symbolic behavior scales development profile infant/toddler checklist, CSBS DP/ITC）[21]等，筛查结果为阳性或虽然结果为阴性但父母仍存在ASD忧虑的情况，将被推荐转诊到上级医疗机构，以进行二级筛查；二级筛查进一步评估ASD风险及区辨ASD与其他发育障碍，常用工具有孤独症行为量表（autism behavior checklist, ABC）[22]等；如二级筛查为阳性或父母对儿童的发育仍存在ASD担忧，将转诊至可进行ASD诊断的门诊医师处[8，18，23]。深圳一项为期3年的长程研究利用婴幼儿孤独症量表（Cohen Baron版）筛查了3624名18～24月龄婴幼儿，筛查的阳性率为5.77%，最终患病率为2.76%，此结果低于国外的报道，但仍高于国内其他城市发表的患病率[24]。这显示早筛程序的建立有助于ASD的检出率，确保有ASD的患儿得到确切并及时的诊断。

2 临床早期筛查量表

2.1 临床早期筛查量表的研发历史与质量评估

孤独症（autism）于1980年在精神疾病诊断与统计手册第三版（the diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-Ⅲ）中首次出现——使孤独症从精神分裂中被单独移出，名为婴幼儿孤独症，隶属广泛性发育障碍诊断的亚型分类下，几经更变直到2013年最新版的DSM-V，诊断名称变更为孤独症谱系障碍，并且诊断标准也越来越清晰。历经30多年修订，诊断手册中始终维持ASD核心症状：缺乏社交和沟通能力与刻板重复的兴趣和行为[1，25]。理解诊断手册DSM对ASD的诊断标准及变化有重要的意义，这些演进指明了ASD的早期识别需要关注何种关键行为[25]。诊断标准的日渐清晰也催化了筛查和诊断工具的问世，因此增加了筛查阳性率和确诊人数，这些日益增长的数字促使学界反思并修订ASD的诊断标准。

敏感度、特异度和阳性预测值（positive predictive value, PPV）是评价筛查质量的常见指标，它们分别对应筛查为阳性的真阳性患者数占总阳性样本（真阳性与假阴性之和）的比值，筛查为阴性的真阴性人群占总阴性样本（真阴性与假阳性之和）的比值，筛查为阳性的真阳性患者样本占总阳性筛查（真阳性与假阳性之和）的比值[26]。相比诊断工具，筛查量表有更省时间、人力，更少的侵入性等特点，但有着更多的不确定性[25]。敏感度越高，意味着工具的漏诊率越低；特异度越高，意味着误诊率越低；阳性预测值是筛查为阳性的个体实际患病的概率。理想条件下，敏感度和特异度数值皆高的筛查工具是最佳选择，但敏感度和特异度值受选定的临界分数值影响[27]，它们互相制约，即敏感度越高，通常特异度越低[28]。一级筛查中更需要高敏感度的工具防止“漏失”，而二级筛查需要更高特异度的工具准确区辨ASD和其他发育风险[28]。这三个质量评价标准可以帮助卫生机构参考和决定如何在不同层级选用筛查工具，帮助医生和患者评估筛查结果的真实概率[28]。

2.2 ASD早期筛查临床量表特征

本文归纳了8项针对婴幼儿阶段的ASD临床早期筛查量表，分别为婴幼儿孤独症量表（checklist for autism in toddlers-23, CHAT-23）[29]、沟通和象征性行为量表(CSBS DP/ITC）[21]、儿童孤独症量表[30]、孤独症行为量表（ABC）[22]、改良版婴幼儿孤独症量表（modified checklist for autism in toddlers,revised,with follow-up, M-CHAT-R/F）[31]、社交互动家长观察问卷（parent’s observations of social interaction, POSI）[32]、广泛发育障碍筛查（pervasive developmental disorders screening test-Ⅱ, PDDST-Ⅱ）[33]、发育行为量表-早期筛查（developmental behavior checklistearly screening, DBC-ES）[34]（见表1）。这些量表的差别体现在筛查对象的年龄工具实证研究和表现、筛查层级、评估人、量表题量和语言版本上。筛查量表在适配年纪上，覆盖了从6月龄及以上的阶段。CSBS DP(ITC)是唯一覆盖12月龄以下的筛查量表，联同CHAT-23与M-CHAT-R/F服务了12～18月龄的家庭。临床上可作为初级筛查量表的有CHAT-23（A部分）、CSBS DP(ITC)、M-CHAT-R/F、POSI，且它们都是面向儿童照料者。二级筛查量表有CHAT-23（B部分），儿童孤独症量表、ABC、PDDST-Ⅱ和DBC-ES，其中除了PDDST-Ⅱ和DBC-ES仍为照料者设计，其他均为临床医师设计。工具表现上，仅有儿童孤独症量表的敏感度与特异度达到90%以上，分别为98%和96%。CHAT-23和M-CHAT-R/F能达到敏感度与特异度超过80%，ABC、POSI和DBC-ES虽然一项指标表现低，但因为另一项指标表现尚可，也在临床上被推荐使用。CSBS DP研究团队发表的评估质量为阳性预测值为75%，意味着被筛查为阳性婴幼儿中75%预计会最终被确诊ASD。关于工具表现的实证研究，每项工具的临床验证都纳入了至少100名被试，CSBS DP(ITC)和M-CHAT-R纳入了1万名以上被试。CSBS DP，M-CHAT-R/F和PDDST 3项工具的样本选择偏差更小，均来自普通社区婴幼儿群体。题量上看，题量最少的POSI只有7项条目，题量最多的是ABC量表，有57道题，最常见的设计是每个问卷20多条项目。国内主要使用的4项筛查量表分别是CHAT-23、CSBS DP（ITC）、儿童孤独症量表、ABC。尽管M-CHAT-F/R也有中文版，但国内卫生机构倾向于选择更适合本土的CHAT-23。

表1 ASD 的临床早期筛查量表

3 讨论

3.1 主流临床筛查量表的不足与优势

目前，能够服务于早期筛查的基础实践量表普遍具有以下优势：经实证研究证实其达标的临床效力，实践中能在短时间内完成，照料者能较快获得结果和建议等。从1988年发表的ABC量表开始，ASD的婴幼儿评估工具研究已走过几十年的历史[30]。从已有临床实践的筛查工具来看，其目标评估对象年龄范围差异大，使用的筛查阶段不尽相同，一些量表翻译和版权的受限较多。以上8项筛查量表中，无一映射最新的DSM-Ⅴ诊断标准，这显示对于早期筛查量表更新的迫切需求。此之，我国正处在积极提升儿童公共卫生体系服务的时期，适合本土社会文化的筛查方式也应优先考虑。

从文化适应性来看，5项中文版的筛查量表中，只有CHAT-23和儿童孤独症量表两项问卷在临床试验阶段选取了本地常模群体，工具的准确性可能比引译的国际筛查工具的表现更有代表性。与CHAT-23相比，学界对M-CHAT-R/F在“非高加索族裔”“女性”“非城市家庭”群体的筛查效力多有质疑[35]。从研究设计上看，大部分工具的准确性研究以敏感度和特异度为评估指标，意味着大部分研究团队选择了需要长程追踪和回访的研究过程。在测量ASD筛查工具的准确性时，单从研究设计的推广效度上看，CSBS DP（ITC）、M-CHAT-R/F、PDDST-Ⅱ的样本取样更接近现实目标人群，因此得出的工具理论表现更接近工具的实际表现。所有为照料者设计的筛查量表最多为25道题，可能是考虑非专业人士到访初级卫生机构的情况下，简短迅速的测试将更合适。所有为医师设计的筛查量表都被推荐在二级筛查中使用，避免了整个筛查体系内医师工作负荷过重或专业人士参与不足的两种极端情况。对早期筛查工具进行研究最终是为了提升对现实挑战的灵活应对能力。基于这些现实，对比并选择本就相互难以替代的工具可能意义甚微，而组合使用这些量表却能在当下满足我国ASD早期筛查工作的基本需求。

3.2 早期筛查量表的国内实践启示

我国ASD早期筛查具体指导意见尚未出台，因此，专业人士的关注点多聚焦在筛查工具的应用上。未来在我国开展孤独症早期筛查工作，应针对系统化全面性的分年龄分级早筛早诊。不论筛查单位是卫生站或托幼机构，在针对普通人群的初次筛查时，建议为6～12月龄的婴儿照料者发放CSBS DP（ITC），为12～24月龄的幼儿发放CSBS DP（ITC）和CHAT-23；二级筛查中，医师需为12～24月龄的幼儿实施CHAT-23（B部分）评估，为24月龄以上的婴儿实施ABC和儿童孤独症量表的评估。对于任一阶段筛查结果为阳性或家长仍感到担忧的婴幼儿，需转诊至下一级专科进行会诊。对于一级筛查阳性但二级筛查呈阴性的婴儿，以及未接受转诊的家庭，也应当纳入防控追踪程序中，在3～6个月后再次建议进行筛查[21]。由于14月龄以下的婴幼儿诊断结果稳定性不足，对于小龄儿童筛查的阳性结果，可继续追踪观察直到14月龄再做下一步评估，该处理可能比直接诊断更合适[8]。医疗和托幼机构提供的“正式”筛查体系的建立必然会为社会识别ASD带来极大提升，但公共卫生系统仍需考虑并非每个家庭都会造访初级卫生机构，或有机会在托幼所接受筛查健康服务。大数据互联网时代之下，主流社交媒体应当参与建设和完善“非正式”的ASD筛查体系，例如，向正在抚养幼龄子女的父母用户推送电子版的筛查量表等。

3.3 研发ASD早筛量表的需要

即便当下的临床筛查量表足以覆盖公共卫生三级筛查模式，研发新的ASD筛查量表仍然是重要的工作。部分已发表工具虽有充足研究，处在接近临床应用性质，但在推广效力上仍需进一步验证，同时发育评估工具的研究需要长期后续跟踪，导致这些筛查量表仍然作为研究类量表停留在试验阶段，如1岁调查（first year inventory，FYI）、发育障碍早期标志量表（checklist for early signs of developmental disorders，CESDD）。如果这两项量表得到进一步修订，验证也能达到临床标准，将为专业人员带来更多的选择[8]。从我国公众的福祉出发，研发适合中国家庭的ASD早期筛查工具的需求十分迫切。未来适合我国的ASD筛查量表应当满足这些条件：明确界定的应用筛查层级和使用对象，对应最新ASD诊断标准，临床验证的常模应为中国婴幼儿群体，经过临床实证证明表现良好，对我国的儿童照料者的问题条目易阅读和理解等。

（致谢：感谢史春梅博士对本文的悉心指导与宝贵意见。）