恩度静脉持续泵入与滴注联合含铂双药方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性比较

张梦茹 曹德东 戈伟

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率在恶性肿瘤中居前列，并呈逐年增长趋势。在肺癌患者中约有80%～90%为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。临床上NSCLC常见的病理分型有腺癌及鳞状细胞癌，分别约占NSCLC的40%及25%。癌症多隐匿起病，初期症状不明显，大多数患者在确诊为NSCLC已经为晚期，错过了手术治疗的机会。目前NSCLC主要的治疗方式为化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗以及中医中药治疗等，多以化疗为主。其中含铂双药化疗为晚期NSCLC最经典的化疗方案之一[2]。研究表明含铂双药化疗能显著缓解晚期NSCLC的进展，同时不良反应轻微，因此常用于晚期NSCLC一线治疗[3]。

重组人血管内皮抑制素注射液恩度(Endostar)是目前公认的最有效的血管生成抑制剂之一。它通过抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞营养供应，加速癌细胞凋亡过程[4]。含铂化疗联合恩度治疗晚期NSCLC具有良好的安全性和耐受性，提高了晚期NSCLC患者的生活质量，且不增加严重的不良反应和毒性[5]。本研究旨在探讨恩度静脉持续泵入与滴注两种给药方式联合含铂双药方案一线化疗的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取武汉大学人民医院2011年12月—2019年12月收治的100例病理分型为腺癌的晚期NSCLC患者作为研究对象，根据使用恩度的给药方式不同分为两组。纳入标准：(1)年龄18～79岁；(2)既往有明确的含铂双药一线化疗联合恩度用药史；(3)临床分期ⅢB～Ⅳ期；(4)均经过病理学诊断证实为NSCLC；(5)具有影像学可测量的病灶；(6)治疗前取得患者知情同意。排除标准：(1)合并严重的肝、肾功能障碍；(2)临床分期<ⅢB期。一般资料包括年龄、肿瘤分期、ECOG评分、EGFR分型、化疗周期、是否放疗等。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

对照组患者给予恩度静脉持续滴注联合培美曲塞+奈达铂化疗方案治疗。恩度应用方案具体为：含铂双药化疗同时给予患者恩度15 mg(2.4×105U支)混合500 mL生理盐水，静脉滴注3 h，每d一次，疗程14 d，每21 d重复。

观察组患者给予恩度静脉持续泵入联合培美曲塞+奈达铂化疗方案治疗。恩度应用方案具体为：化疗前2 d即给予患者恩度30 mg/d，与生理盐水混合成300 mL滴注液，使用便携式输液泵持续泵入，共7 d；前3 d给予276 mL生理盐水与24 mL恩度泵入，泵速3.1 mL/h，之后改为282 mL生理盐水与18 mL恩度泵入，泵速4.1 mL/h。

1.3 观察指标及判断标准

1.3.1 临床疗效评价 参照实体肿瘤疗效评估标准(RECIST)评定疗效[6]。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失。任何病理淋巴结(无论是靶淋巴结还是非靶淋巴结)必须有短轴缩小至<10 mm；部分缓解(PR)：目标病灶直径总和至少减少30%，以基线总直径为参考；疾病进展(PD)：目标病灶直径总和至少增加20%，以研究中最小的直径之和作为参考(如果研究中最小，则包括基线之和)。除了相对增加20%外，总和还必须显示至少5毫米的绝对增加。(注意：一个或多个新病变的出现也被认为是进展)；疾病稳定(SD)：在研究中，以最小直径总和作为参考，既没有足够的缩小来符合PR，也没有足够的增长来符合PD。总有效率(ORR)=(CR+PR)/NNT×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/NNT×100%。

1.3.2 安全性评价 治疗期间毒副反应发生情况，包括恶心/呕吐、白细胞减少、血小板减少、贫血、肝功能障碍、皮疹和心律失常等。

1.4 随访

随访时间为2012年1月—2021年10月，通过电话随访的方式，中位随访时间为18个月，随访时间范围1～28个月，随访完成89例，失访11例。开始治疗时间至肿瘤进展时间为无进展生存期(Progress-free survival，PFS)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的ORR(38.0%)高于对照组的ORR(18.0%)，差异有统计学意义(P=0.026)；观察组的DCR(92.0%)高于对照组的DCR(74.0%)，差异有统计学意义(P=0.017)(表2)。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组毒副反应发生情况比较

两组患者治疗期间恶心/呕吐、白细胞减少、血小板减少、贫血、肝功能障碍、皮疹和心律失常发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明恩度持续泵入相较于静脉滴注并不会加重相关毒副作用(表3)。

表3 两组毒副反应发生情况比较

2.3 晚期NSCLC患者PFS的影响因素分析

生存分析结果显示，接受两种不同给药方式的患者PFS无统计学差异(χ2=0.912，P=0.340)，(图1)；放疗为影响晚期NSCLC患者PFS的独立因素(χ2=4.488，P=0.034)(表4)，接受了放疗的患者PFS长于未接受放疗的患者(图2)。

表4 晚期NSCLC患者PFS的影响因素分析

图1 对照组与观察组的PFS曲线Figure 1 PFS curves between the two groups of patients

图2 对照组与观察组放疗与否的无进展生存曲线Figure 2 PFS curves between the two groups of patients with or without radiotherapy

3 讨论

铂类化合物具有广泛抗肿瘤活性，呈剂量依赖性，是细胞周期非特异性药物。通过与DNA结合形成链内与链间交联，导致DNA断裂和错码，抑制DNA复制和转录[7-9]。含铂双药化疗作为晚期NSCLC的标准一线化疗方案，已被证实具有较好的临床疗效[10-11]。临床常用的含铂双药化疗有紫杉醇+铂类、培美曲塞+铂类、吉西他滨+铂类等。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物，通过干扰叶酸代谢，抑制细胞复制，从而发挥抗肿瘤作用，被推荐用于非鳞NSCLC的一线治疗。多项临床研究证实，培美曲塞联合奈达铂对于肺腺癌患者具有良好的临床疗效及较小的副反应[12-14]。

实体肿瘤转移与生长都要依赖血管生成，而抑制血管生成则可以控制肿瘤生长与转移。恩度是治疗NSCLC患者常用的抗血管生成药物，通过阻断血管内皮上的α5β1整合蛋白(Integrin，血管生成中的细胞黏附分子)，并阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性[15]；另外恩度也能阻断金属蛋白酶2，9和13的活性，是多重的血管生成抑制剂[16]。多项临床试验表明含铂双药化疗联合恩度抗血管生成治疗可显著提高治疗NSCLC患者的有效率，且不增加发生严重不良事件的风险[17-18]。

相对于既往使用的静脉滴注恩度的给药方式，临床上越来越多地使用静脉泵入的给药方式。本研究中，使用恩度持续泵入方式的研究对象ORR及PCR优于静脉滴注组，且不会加重不良反应，证实了前者具有良好的疗效和安全性。而放疗则能够给使用恩度联合含铂双药化疗的晚期NSCLC患者的预后带来明显的增益。

放射治疗是使用放射线治疗恶性肿瘤的一种临床疗法，通过放射线直接损伤肿瘤DNA、诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡、影响肿瘤微环境等机制抑制肿瘤生长[19]。早在1995年就有学者发现，抗血管生成治疗对放疗能起到加强作用[20]。亦有多项临床研究证实恩度联合放疗、恩度联合放化疗等对NSCLC患者具有良好疗效[21-22]。有学者认为，恩度可能通过下调促血管生成因子水平、诱导细胞凋亡以及改善肿瘤微环境等机制促进放疗增敏[23-24]。但对于放疗及恩度在NSCLC中的联合应用，相关研究数量较少，本研究或许能为这一研究方向提供临床依据。

综上所述，既往恩度联合化疗的研究较多[25-28]，但将放疗纳入研究的较少，对比不同给药方式疗效的研究也有欠缺，本研究通过严谨的分析再次证实了恩度静脉泵入的给药方式联合含铂双药一线化疗的疗效及安全性，同时肯定了放疗联合恩度抗血管生成治疗给晚期NSCLC患者带来了PFS获益。但本研究尚存在样本量较小和患者选择偏倚等不定，仍需进一步的大样本前瞻性研究加以验证。