机械通气患者镇静早期深镇静发生情况及危险因素分析

李 茜，王丽竹，邵 清，向 艳，沈兰英

浙江大学医学院附属第二医院，浙江杭州 310009

镇静是重症治疗的重要一环，可预防和治疗ICU机械通气患者躁动及其不良后果，降低生理与心理应激，保证机械通气和其他高级生命支持的有效性，提高患者的舒适性和安全性。2018年美国重症医学会(Society of Critical Care Medicine，SCCM)发布的ICU内成人患者疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动以及睡眠中断的管理指南(pain agitation/sedation delirium immobility and sleep disruption，PADIS),2018年中华医学会重症医学分会发布的成人ICU镇静镇痛指南及2015年德国麻醉和重症监护医学会更新发布的重症医学谵妄、镇痛和镇静管理指南[1-3]中均强调对器官功能相对稳定的气管插管患者，首选浅镇静为镇静方案，并推荐Richmond躁动-镇静评分(Richmond Agitation-Sedation Scale,RASS)和镇静-躁动评分(Sedation-Agitation Scale,SAS)作为评估工具[4]。但临床上深镇静的发生率为41.0%～73.1%[5-8]。早期机械通气通常定义为机械通气最初的48 h[9]。早期深镇静与患者不良预后密切相关，如延长机械通气及ICU住院时间、增加死亡率、发生认知障碍及心理并发症等[5-6,9-10]。本研究对ICU机械通气患者镇静早期镇静深度进行回顾性分析，探讨其影响因素，以期为预防过度镇静的发生，更好地推动浅镇静的实施提供参考依据。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至10月入住浙江大学医学院附属第二医院ICU的机械通气镇静患者77例。纳入标准：机械通气时间>48 h；在镇痛基础上使用镇静药物，以泵注镇静类药物行镇静治疗；意识清醒，有完整的RASS评估资料的患者。排除标准：年龄<18岁；孕妇；存在中枢神经系统损伤；使用神经肌肉阻断剂，使用肌肉松驰药物，咪唑安定撤药综合征者；平均动脉压<55 mmHg，需使用大剂量血管活性药物升压治疗(去甲肾上腺持续微泵>10 μg/min 或0.15 μg/(kg·min)，或持续使用多种血管活性药物)；心率<55次/min(镇静前或开始镇静后24 h内)；未行起搏治疗的高度房室传导阻滞；72 h以内死亡；确诊急性冠脉综合征24 h内；严重颅内高压；多发肋骨骨折(链枷胸)；低氧性脑病继发抽搐；重度急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)急性期；气管切开的患者。

1.2 研究方法

1.2.1镇静深度判断标准

按照2018年美国PADIS指南定义：浅镇静水平为患者可唤醒并能配合执行简单动作，即睁眼、眼神交流、伸舌、握拳、扭动脚趾5个动作中能做到3个。深镇静指患者对疼痛无反应[1]。以RASS为评分工具，-2～1分为浅镇静，<-2分为深镇静，≥2分为躁动[4]。

1.2.2资料收集

由研究组设计资料收集表，内容包括基本信息：性别、年龄、BMI、使用苯二氮卓类药物、高血压或糖尿病病史、急性生理与慢性健康评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、滥用酒精史、疾病分类、入科前镇静、肝肾功能、镇静药种类、咪达唑仑注射液用量、躁动(患者躁动后分析原因，遵医嘱处理后患者恢复镇静状态记为1次)。RASS评分(镇静药用药开始时每15 min评估1次至1 h之后每2 h评估1次)。

1.2.3质量控制

由两名研究者通过电子综合信息平台进入病历系统，查阅患者电子病历及护理记录单，双人核对后收集基本信息资料，并再次核对床边评估简表内容，确认无误后录入数据。ICU所有医护人员均接受过镇静相关培训，并取得镇静资质。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行统计分析，正态分布定量资料采用均数±标准差表示，非正态分布的定量资料采用中位数(四分位间距)表示，计数资料采用百分比表示；正态分布定量资料两独立样本的比较采用t检验，非正态分布定量资料两独立样本的比较采用非参数Mann-WhitneyU检验；两组定性资料的比较采用x2检验；多因素分析采用二元Logistic回归分析，变量筛选采用前进法，纳入水准为双侧，P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 机械通气患者镇静早期深镇静发生情况

在机械通气开始的48 h内，对77例患者共进行1 986次RASS评估，其中983次RASS<-2分，912次RASS为-2～1分，91次RASS≥2分。77例患者中有44例(57.14%)发生了深镇静，33例(42.86%)发生了浅镇静。

2.2 影响深镇静发生的单因素分析

根据患者镇静程度分为浅镇静组33例、深镇静组44例，两组患者一般资料见表1。单因素分析显示使用苯二氮卓类药物、高血压或糖尿病病史、APACHEⅡ评分、肾功能、咪达唑仑注射液用量与深镇静的发生差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3 影响深镇静发生的多因素分析

将单因素分析中有统计学意义(P<0.05)的因素作为自变量，深镇静发生与否作为因变量(发生浅镇静=0，发生深镇静=1)，进行二元Logistic回归分析，赋值方式见表2。结果显示使用苯二氮卓类药物、有高血压或糖尿病史、APACHEⅡ评分高是机械通气镇静患者早期深镇静发生的危险因素。按其影响大小排列的顺序为使用苯二氮卓类药物、高血压或糖尿病病史、APACHEⅡ评分，见表3。

表3 机械通气患者镇静早期(48 h内)深镇静发生的Logistic回归分析

3 讨论

3.1 机械通气患者镇静早期深镇静发生情况分析

本研究显示机械通气患者镇静早期有57.14%患者发生了深镇静，低于李玉伟等[8]的研究，其研究中268例机械通气患者，在入院48 h内 196例(73.1%)患者出现过度镇静。国外一项对急诊科镇静实践的研究显示171例急诊患者在入院后第1天深镇静比例高达53.8%[6]，与本研究结果相似。Stephens等[11]对2012年至2017年间发表的9项研究(包括随机对照试验、前瞻性和回顾性队列分析、横断面研究等，总计4 521例患者)进行的系统评价显示早期深度镇静的发生率为34.7%，范围为19.6%～80.6%。镇静早期深镇静发生率的差异较大，可能与近几年浅镇静、“eCASH”理念[12]的普及有关。此外研究样本量、镇静评估的方法及频次的异同均有可能使研究结果出现差异。危重患者病情复杂，随时可能出现病情变化，其镇静状态亦可能在不断变化中。

3.2 影响深镇静发生的因素分析

3.2.1使用苯二氮卓类药物

苯二氮卓类是目前临床常用的镇静药之一，能增强γ氨基丁酸神经传递功能和突触抑制效应，抑制中脑网状结构对皮层的激醒，抑制边缘系统神经元活动，发挥催眠、遗忘、抗焦虑的作用。这类药物包括有咪唑安定、地西泮、咪达唑仑和劳拉西泮等。本研究显示使用苯二氮卓类药物可使深镇静发生率增加到6.685倍(95%CI：1.500～29.791)。非苯二氮卓类药物如丙泊酚在体内快速清除仅需34～64 min，右美托咪定在体内的清除半衰期为1.8～3.1 h，而苯二氮卓类药物如咪唑安定清除半衰期为3～11 h，地西泮半衰期更长，达20～120 h[2]。较长的半衰期使苯二氮卓类药物更易在体内造成药物蓄积、代谢缓慢，尤其是老年患者更容易加深镇静程度，从而进一步延长机械通气时间及住院时间。研究显示苯二氮卓类药物会明显延长ICU住院时间和机械通气时间[2]。也有研究表明，相对于苯二氮卓类药物，非苯二氮卓类药物可降低谵妄发生率和缩短其持续时间[13-15]。虽然苯二氮卓类药物半衰期更长，易造成药物蓄积，使患者处于深镇静状态，延长唤醒时间，增加机械通气及住院时间，但其在治疗期间使用丙泊酚和(或)右美托咪定不能有效镇静、极度躁动、癫痫发作、酒精戒断等患者中起着重要作用，也可以联合其他镇痛镇静药使用以降低彼此不良反应[12]。

3.2.2高血压或糖尿病病史

本研究显示有高血压或糖尿病病史可使深镇静发生率增加到3.369倍(95%CI：1.193～9.515)。疾病的发生发展过程中药动力学亦在变化，主要涉及相关的药物代谢酶和药物转运体(drug metabolizing enzymes and transporters，DMET)在病理过程中发生的异常调控[16-17]，以及由此引起的药效与毒性的改变。疾病状态下参与药物代谢的酶活性和基因表达多数呈下调状态，可引起药物清除减慢和不良反应的发生[18]。糖尿病是一种常见的慢性疾病，由于长期糖代谢紊乱导致机体多种DMET的表达和功能发生了变化，药物Ⅱ相代谢酶的调控也受到糖尿病进程的影响[19]。此外，高血压与糖尿病会引起不同程度的代谢异常，特别是脂质代谢，从而促成一定程度的肥胖[20-21]。研究证明，肥胖因素可改变丙泊酚和盐酸右美托咪啶的药代动力学特征，会增强镇静效力，在使用时应减少用量[22-25]。

3.2.3APACHEⅡ

本研究显示 APACHEⅡ评分每增高1分，深镇静发生的危险增高到1.129倍(95%CI：1.108～1.251)。APACHEⅡ评分是评估ICU患者病情严重程度及预后的重要指标，是用量化的标准来反映疾病严重程度[26]。评分越高疾病越严重，疾病产生的应激对机体生理功能的影响越大，越容易并发低心排血量综合征、心律失常、急性肾功能损伤、肝功能损伤等，患者的治疗及有创操作增加，疼痛、不舒适等不良刺激增加，镇静治疗就显得尤为重要。为防止患者躁动，缓解其疼痛，避免患者与呼吸机不同步，往往需要增加镇静剂量或单次静脉给药剂量，因此较难达到理想的浅镇静目标。重复多次给药也可能会导致患者在镇静不足和镇静过度之间波动。同时低心排血量综合征、急性肝肾功能损伤都将影响镇静药物在体内的代谢水平，引起不同于正常状态下镇静的复合剂量与维持剂量，在剂量的不断调整与摸索过程中易增加深镇静的发生率。

3.3 局限性

本研究仅选取了单中心监护室中机械通气镇静患者，由于科室常规、文化氛围等的原因可能使得某方面存在共性问题，从而产生一些偏颇。此外，样本量偏小可能对统计效能有部分影响，下一步还应扩大样本量，开展多科室多中心的研究。本研究科室中所有医护人员均接受过镇静相关培训，并取得镇静资质，而对于如何去实时监测医护人员浅镇静执行力尚未进行更好的探讨，而执行力问题可能是造成深镇静的一个重要因素。