风湿骨痛药治疗风湿病临床疗效的Meta分析

贺明玉，刘健，孙艳秋，陈晓露，陈柳影

1.安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科，合肥 230031；2.国药集团精方(安徽)药业股份有限公司

风湿病是因人体正气不足，风寒湿热等外邪侵袭人体，闭阻经络，气血运行不畅所导致的疾病，以肌肉、筋骨、关节发生重着、酸痛、麻木、屈伸不利，甚或关节肿胀、僵硬变形为临床特征，轻者病在肢体，重者则侵袭脏腑[1]。西医学中的类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等风湿性疾病都属风湿病范畴[2]。风湿骨痛药由制川乌、制草乌、甘草、麻黄、红花、木瓜、乌梅组成，具有温经散寒、通络止痛的功效，临床用于治疗风湿病寒湿痹阻证。近年来大量研究证实风湿骨痛药可有效治疗风湿病，但仍缺乏循证医学评价。故笔者搜索整理有关风湿骨痛药治疗风湿病随机对照研究的文献，对风湿骨痛药治疗风湿病的疗效进行系统评价和Meta分析，从而系统评估风湿骨痛药治疗风湿病的疗效，以期为风湿病中医药临床治疗提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究对象：风湿病患者(包括类风湿关节炎、骨关节炎)；(2)研究类型：风湿骨痛治疗风湿病的随机对照试验(RCT)；(3)干预方法：对照组为西药干预，治疗组采取风湿骨痛治疗或在对照组条件上增加风湿骨痛治疗；(4)结局指标：临床疗效、红细胞沉降率(ESR)、关节疼痛、关节肿胀、健康评估问卷(HAQ)。

1.2 排除标准 (1)动物实验；(2)对照组疗法包含风湿骨痛治疗；(3)全文无法获取或数据无法提取、不完整或有严重错误的研究；(4)无以上结局指标的研究；(5)综述、个案、理论文献；(6)重复发表或数据重复的研究(前者保留第1篇，后者保留数据最全的1篇)。

1.3 检索策略 检索中国知网数据库(CNKI)、维普全文数据库(VIP)、万方数据知识服务系统(WanFang Data)等，检索从该数据库建立到2022年1月31日的文献。

1.4 数据库检索词 检索采用主题词与自由词相结合的方式，中文检索词主要为“风湿病，痹证”“类风湿关节炎”“骨关节炎”；“风湿骨痛，风湿骨痛胶囊，风湿骨痛片”等；“RCT，随机，随机对照”等。

1.5 文献筛选与资料提取 由2位研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛，以确定最终是否纳入。如2人在交叉核对文献遇到分歧，可通过讨论或选择由第三方裁决。建立Excel软件编辑信息提取表。

1.6 纳入研究的方法学质量评价 2位研究人员依据Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评估工具独立分析，再交叉核对结果，评价内容主要包含包括①Random sequence generation(selection bias)；②Allocation concealment(selection bias)；③Blinding of participants and personnel(performance bias)；④Blinding of outcome assessment(detection bias)；⑤Incomplete outcome data(attrition bias)；⑥Selective reporting(reporting bias)；⑦Other bias。最终对文献做出“偏倚风险低”“偏倚风险高”“偏倚风险不确定”的判断。

1.7 统计分析 使用RevMan 5.3分析纳入的指标，对各RCT结局指标的异质性分析：P>0.1表示研究间无统计学异质性，反之则存在异质性；当I2>50%则存在异质性，反之无异质性。若存在异质性，则采用随机效应模型；若无异质性，则采用固定效应模型。存在明显异质性时，将纳入研究逐个剔除，若评价结果未出现显著性改变，提示结果较为稳定可靠。若评价结果出现显著性改变，提示其异质性来源可能为该剔除文献。计量资料，若各RCT结局指标测量方法与单位相同则采用均数差(MD)，若指标测量方法不同则采用标准化均数差(SMD)。计数资料以比值比(OR)为效应统计量。各效应量采用95%可信区间(CI)，检验水准为α=0.05。当纳入指标文献数大于或等于9篇时，做漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选 初检中文文献共获得38篇，经2人审查，最终纳入9篇RCT文献[3-11]，包括874例患者。

2.2 纳入的9篇RCT文献基本特征 见表1。

表1 纳入的9篇RCT文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价 纳入的9篇文献均为RCT研究，其中5篇文献[5，7-9，11]试验在序列产生过程中提及使用随机法，其余未对分组方法进行详细说明。随机分配方案隐藏和盲法均未提及。选择性报告研究结果方面，采取文献方法学部分与结果部分相对照的方式进行判断，9项研究均进行了完整报告。暂未发现选择性报告和其他偏倚。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效评价 9篇文献[3-11]均报道了临床疗效结果，治疗组437例，对照组437例，共874例患者。各研究间具有同质性(P=0.15，I2=33%)，故采用固定效应模型分析。分析结果显示，与对照组比较，风湿骨痛药在改善风湿病患者临床疗效上优于对照组，差异有统计学意义(OR=3.58，95%CI：2.35～5.46，P<0.01)。见图1。

图1 风湿骨痛药治疗风湿病患者效果的Meta分析

2.4.2 ESR评价 3篇文献[4，7，11]报道了ESR结果，治疗组119例，对照组129例，共239例患者。各研究间有明显异质性(P<0.001，I2=97%)，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，与对照组比较，风湿骨痛药在降低风湿病患者ESR上优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-3.06，95%CI：-5.13～-0.99，P<0.01)。见图2。

图2 风湿骨痛药降低风湿病患者红细胞沉降率的Meta分析

2.4.3 关节疼痛评价 4篇文献[4，7，9-10]报道了关节疼痛结果，治疗组169例，对照组155例，共324例患者。各研究间有明显异质性(P<0.001，I2=96%)，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，与对照组比较，风湿骨痛药在缓解风湿病患者关节疼痛上优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-2.99，95%CI：-4.60～-1.38，P<0.01)。见图3。

图3 风湿骨痛药缓解风湿病患者关节疼痛的Meta分析

2.4.4 关节肿胀评价 4篇文献[4，7，9-10]报道了关节肿胀结果，治疗组169例，对照组155例，共324例患者。各研究间有明显异质性(P<0.001，I2=98%)，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，与对照组比较，风湿骨痛药在缓解风湿病患者关节肿胀上优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-6.31，95%CI：-9.56～-3.07，P<0.01)。见图4。

图4 风湿骨痛药缓解风湿病患者关节肿胀的Meta分析

2.4.5 HAQ评价 3篇文献[4，6，11]报道了HAQ评分结果，治疗组168例，对照组167例，共335例患者。各研究间有明显异质性(P<0.001，I2=97%)，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，与对照组比较，风湿骨痛药在改善风湿病患者HAQ评分上优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-3.63，95%CI：-5.67～-1.58，P<0.01)。见图5。

图5 风湿骨痛药改善风湿病患者健康评估问卷评分的Meta分析

2.5 发表偏倚分析 纳入研究的临床疗效指标文献数大于9篇，故做漏斗图分析是否存在发表偏倚。以纳入研究的临床疗效为指标，以其OR值为横坐标，以其SE(log[OR])值为纵坐标绘制倒漏斗图，可见图形并不完全对称分布，提示存在一定的发表偏倚。见图6。

图6 风湿骨痛药治疗风湿病患者临床疗效的倒漏斗图

3 讨论

风湿病发病是内外因相互作用结果，其内因是诸虚、正气不足，其中脾虚是主要方面，外因是风、寒、湿、热等邪气侵袭；痰瘀互结是其发生的病理关键。病机是本虚标实、虚实夹杂，脾虚为主要病机特点。寒湿痹阻证为其主要证型。目前，西医大多采用糖皮质激素、非甾体抗炎药以及免疫抑制剂等控制疾病进展，长期服用，不良反应较明显[12-14]。中医治痹，主张辨证论治，联合配伍，可有效缓解风湿病患者的临床症状，延缓病程发展，提高患者生活质量[15]。

风湿骨痛药由制川乌、制草乌、红花、木瓜、乌梅、麻黄、甘草7味药组成。制川乌、制草乌为大辛燥热之品，有较强的祛风除湿，散寒通痹的功效，故合用为本方之君药。麻黄辛温，发汗解表，助君药散寒邪，利关节为臣药。木瓜、乌梅味酸入肝，有柔肝舒筋之效，且能制约君药燥热之弊，红花味辛能散能行，有活血祛瘀，通络止痛之功效，以上三者共为佐药。甘草既能调和诸药，又能制君药之毒性，为本方之使药。诸药合用共奏温经散寒，通络止痛之功效[16-18]。研究发现，风湿骨痛药可通过抑制有丝分裂原活化蛋白激酶、核因子κB、活化蛋白-1和蛋白激酶B的活化，减少炎症介质的产生[19]。临床研究[20-21]发现，风湿骨痛药可有效缓解患者炎症反应，减轻疼痛、肿胀表现。近年来，随着传统医学的不断发展，风湿骨痛药对风湿病的治疗引起越来越多的关注。为系统评估风湿骨痛药治疗风湿病的疗效，笔者通过搜索整理大量随机对照研究的文献，对风湿骨痛药治疗风湿病的疗效进行系统评价和Meta分析。

本次系统评价和Meta分析结果表明：风湿骨痛药在提高临床疗效、降低ESR、改善关节疼痛、肿胀症状及HAQ评分等方面存在显著优势，且效果优于对照组中使用的糖皮质激素、免疫抑制剂等常规西药疗法。本研究尚存在不足之处。第一，风湿骨痛药治疗大样本，多中心的RCT研究较少。大部分试验存在研究时间短、结局指标不完善等问题，有待更多高质量RCT加以验证。第二，纳入研究均未采用分配隐藏和盲法，方法学质量欠佳。第三，灰色文献、增刊等文献的缺失可能对结论存在部分影响。对此，下一步可实施大样本，多中心，随机、双盲、双模拟的高质量风湿骨痛药干预风湿病的RCT研究，以期为风湿病中医药临床治疗提供更加稳信可靠的高级别的循证学依据。