胃癌术中行洛铂腹腔化疗联合术后早期芪黄煎剂的应用效果

周富海，于庆生，潘晋方，沈毅，王莉莉，张琦，王振

1.安徽中医药大学第一附属医院,a 普外一科，b 干部保健办，合肥 230031；2.安徽省中医药科学院中医外科研究所

胃癌是指起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，在中医学中属于噎嗝、胃脘痛、反胃等范畴，临床表现有胃脘胀痛，食欲减退，恶心呕吐，形体消瘦，黑便等。在我国，胃癌是消化道肿瘤中发病较高的恶性肿瘤之一，男女发病比例2∶1。目前，尽管手术根治是胃癌的主要方法，由于确诊时90%已属进展期，5年生存率仅为20%左右，主要原因为术后存在较高的腹腔内复发风险，故多学科综合治疗仍是其主要治疗原则和策略[1]。研究[2]发现，第三代抗肿瘤铂类药物洛铂在进展期胃癌中行腹腔化疗能抑制肿瘤细胞复发、转移，疗效确切。研究发现中医中药在手术后早期应用，可以促进患者术后胃肠功能早期恢复，并有助于营养状况的改善和免疫功能的提高，甚至对胃癌的治疗也具有重要的临床意义。本研究选择胃癌手术患者采取洛铂腹腔化疗联合芪黄煎剂[3]早期应用，在促进术后胃肠功能早期恢复，改善营养状况，减轻化疗药物毒性作用，减少术后并发症的发生方面，临床疗效显著。

1 资料与方法

1.1 临床资料 前瞻性纳入2019年1月至2021年12月在安徽中医药大学第一附属医院普外科接受胃癌手术的64例患者，按随机数字表法分成对照组和研究组。对照组32例，男性23例，女性9例；年龄46～79(62.0±9.5)岁；其中胃贲门癌9例，胃体部癌13例；胃窦部癌10例。研究组32例，男性24例，女性8例；年龄38～82(65.9±10.6)岁；其中胃贲门癌14例，胃体部癌6例，胃角部癌2例，胃窦部癌10例。研究组的手术方式同对照组。所有病例经术后胃大体标本证实为腺癌。2组的一般资料在性别、年龄、手术方式比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究通过安徽中医药大学第一附属医院伦理学委员会审批(编号：2019AH-31)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 诊断标准与2018年发布的第5版《胃癌治疗指南》标准一致。胃癌的分期标准基于美国癌症联合委员会(AJCC) /国际癌症控制联盟(UICC)第8版。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①所有患者术前行胃镜检查，均经病理组织学检查确诊为胃癌；②患者在行胃癌根治手术前未接受到任何抗肿瘤治疗；③术前血常规、肝肾功能等指标无明显异常；④术中探查腹腔无腹水、肿瘤无腹腔其他脏器转移；⑤可完整切除实体肿瘤。排除标准：①对第三代铂类化疗药过敏者；②术前接受其他辅助化疗方案者；③合并有血液系统疾病者；④合并有严重心、肺、肝、肾等重要脏器功能障碍以及免疫系统疾病、代谢性疾病者，不能耐受手术者；⑤腹腔探查肿瘤临床分期晚，无法行根治性切除手术；⑥治疗依从性不良，无法判断疗效者；⑦治疗过程中出现其他不适情况，无法配合者。

1.4 治疗方法 2组手术均由同一科室年资相当、职称为副主任医师以上的医师完成，术后患者安置单间病房，术后营养液和中药的滴注由科室肠内营养专科护士专人负责。

1.4.1 置管方法 将空肠营养管(Fuerkai鼻胃管，YZB/su0943-2014，纽迪希亚制药无锡有限公司生产)插入胃管的最低侧孔，将2根管子插入胃腔(深度约60 cm)并妥善固定(图1A)。术前抽取胃液证实插管成功。本研究选择全胃切除、远端胃切除作为手术方法。吻合方法根据实际情况选用BillrothⅡ或Roux-en-Y。手术吻合胃空肠前，将胃管与空肠营养管分离，置入距吻合口30～40 cm之输入袢空肠内[3-6]。完成后将2根管子分别固定(图1B)。

图1 患者胃管(黄色)和营养管(红色)位置示意图：图1A为术前胃管和营养管经鼻孔插入胃腔；图1B为术后胃管位置保持不变，营养管置于小肠腔内

1.4.2 操作方法 (1)对照组：关闭腹腔前，用43 ℃温热蒸馏水1 000 mL冲洗腹腔，保留10 min后吸干，再将100 mg 注射用洛铂(海南长安国际制药有限公司生产)溶于0.9%氯化钠注射液200 mL行腹腔喷洒，夹闭引流管，手术结束6 h后打开引流管，引出灌洗液。术后第1天，通过肠内营养管滴注0.9%氯化钠注射溶液和肠内营养制剂，可选用安素、能全素或滴注自配营养液[7-9]。滴注浓度从10%逐渐过渡到20%～30%，温度38 ℃，速度30～40 mL/min，每次500 mL，每日2次。在肠内营养不能满足患者能量需要时，按Harris-Benedict公式计算，再乘以应激系数(1.3～1.4)；热氮之比均按125∶1计算补充肠外营养。(2)研究组：在对照组治疗基础上，增加滴注健脾通里方芪黄煎剂：黄芪20 g、大黄10 g、白术20 g、党参15 g、枳实10 g、厚朴10 g、黄芩10 g、丹参20 g。煎汤300 mL，从术后第1天始，分上、下午2次从肠内营养管滴入，温度、速度要求均同对照组。

1.5 观察指标 ①比较2组术后胃肠运动及消化功能恢复时间：肠鸣音恢复时间、肛门排气及首次排便时间、食欲恢复时间；②术后营养恢复情况：比较术后第1天和术后14 d血红蛋白(HB)、血清总蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)水平；③血液与肝肾毒性：手术前及术后14 d白细胞计数、血小板计数及肝、肾功能异常情况；④术后并发症：术后吻合口瘘、十二指肠残端瘘、腹腔出血、切口裂开、肠粘连梗阻和肺部感染发生率。

2 结果

2.1 术后胃肠运动及消化功能恢复时间比较 研究组患者术后肠鸣音恢复时间(21.5±5.2)h，肛门排气、排便时间分别为(29.6±9.7)、(32.5±4.4)h，食欲恢复时间(54.4±7.4)h。与对照组相比较，研究组术后胃肠运动和消化功能的恢复时间明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者术后胃肠运动及消化功能恢复时间比较

2.2 术后营养状况比较 与术后第1天比较，2组术后14 d各项营养指标都有改善，差异有统计学意义(P<0.05)，与对照组术后14 d的营养指标比较，研究组明显改善(P<0.05)，表明芪黄煎剂对3项营养指标均具有显著提高作用。见表2。

表2 2组患者术后营养状况比较

2.3 术后血液毒性和肝肾毒性比较 与术前比较，2组术后14 d白细胞计数、血小板计数及肝、肾功能指标异常发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，研究组术后14 d指标差异无统计学意义(P>0.05),表明洛铂腹腔化疗联合芪黄煎剂血液毒性、肝肾不良反应小。见表3。

表3 2组患者术后白细胞计数、血小板计数及肝、肾功能异常情况比较

2.4 术后并发症的发生率 术后7 d经上消化道碘水造影显示，治疗组和研究组均未发生吻合口瘘和十二指肠残端瘘，2组术后均未出现腹腔出血、切口裂开。对照组发生5例肠粘连，研究组1例；对照组发生4例肺部感染，研究组6例。对照组总并发症的发生率为28.12%，研究组总并发症发生率为21.87%，2组差异无统计学意义。

3 讨论

洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物，也是一种铂类化合物，具有水溶性强、分子量大、稳定性好、不良反应小和血浆清除率快等优点，临床试验证实洛铂为剂量依赖性药物，主要不良反应是白细胞减少、血小板降低和消化道反应[10]。但是，早期腹腔化疗也有一定的不良反应：(1)化疗药物对腹膜的刺激，引起化学性腹膜炎，长期会导致腹腔内小肠粘连，引发炎性肠梗阻；(2)影响切口愈合和消化道重建吻合口的愈合。因此，腹腔化疗药物应具备腹膜刺激性小、腹膜通透性好、肿瘤穿透力强、血浆清除率快、水溶性强和分子质量高的优点。本临床研究在规定剂量下使用洛铂，发现2组的白细胞、血小板及肝肾功能差异无统计学意义，术后未出现吻合口瘘、十二指肠残端瘘和肠梗阻等并发症，也表明洛铂并不会增加术后肠粘连、肠梗阻发生的风险，是安全有效的。

中医学认为，胃癌术后属于中医的“虚劳”范畴，术前就存在胃肠功能减退以及免疫功能下降的情况，加上外科手术和麻醉创伤的双重打击，使机体免疫力进一步下降，一定程度上增加肿瘤复发的风险，我们观察，术后患者有神疲、气短、乏力、懒言、面色苍白、舌淡、苔白、脉细弱等脾虚表现，同时又有腹胀、腹痛、肛门停止排气排便腑实气滞之表现。故证候特征为虚实夹杂，脾虚与腑实并存。临床施治当攻补兼施，据此立法为健脾通里，吸收李东垣《脾胃论》的补中益气汤和张仲景《伤寒论》大承气汤的组方思想，选用黄芪、白术、党参、大黄、枳实、厚朴、丹参为主药进行加减，从而组成健脾通里方剂“芪黄煎剂”，术后24 h通过肠内营养滴注中药汤剂[11]。本研究发现，研究组在术后胃肠道功能恢复，术后营养状况的改善明显优于对照组，有显著统计学意义。现代药理学证实，芪黄煎剂方中黄芪、党参具有增强机体免疫力的功效，同时抑制肿瘤的增殖作用，改善化疗药物骨髓抑制引起的白细胞和血小板减少[12]，联合洛铂可以有效防止化疗引起的血细胞减少，同时保护肝肾功能，体现了中医学七情配伍“相畏相杀”的理论；大黄、枳实、厚朴均具有通里攻下，枳实行气导滞功效，促进胃切除术后胃肠蠕动、传化功能恢复，减少小肠内液体的贮存，减轻吻合口张力，消除吻合的水肿，使吻合早期炎性愈合。芪黄煎剂方中主药丹参具有活血化瘀，对肿瘤细胞DNA合成具有显著抑制作用，直接杀伤肿瘤细胞，防治肿瘤转移和复发[13]，联合洛铂可增加抗癌剂的抗肿瘤效果，延长生存期，体现了其“相须相使”的理论；因此芪黄煎剂联合洛铂应用方案，即是“相须相使、相畏相杀”中药配伍规律的创新性应用[14]。

综上所述，中医药在胃癌患者术后早期应用是有效的，但是其发挥作用有限。本研究仅对洛铂腹腔内用药的安全性、可行性进行观察，并未对其他不同术式、不同剂量的安全性和差异性进行评估，特别是姑息性化疗上。另外，本研究样本量小，周期短，缺少对患者5年以上生存率的影响随访，对洛铂腹腔化疗最大剂量和最佳浓度的探讨，对中医药联合胃肠道肿瘤化疗药物在增效减毒上都还需要今后多中心、大样本量随机对照进行临床观察。