甲状腺功能亢进症治疗方法的个体化选择

叶山东

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)内分泌科，合肥 230001

甲状腺功能亢进症是由各种原因导致的甲状腺上皮细胞合成和分泌增加导致循环甲状腺素水平升高的一组疾病，其中最常见的病因为弥漫性毒性甲状腺肿，又称Graves病，简称甲亢。在过去的几十年乃至今后一段时间，其经典而有效的方法仍是抗甲状腺药物、放射性131碘治疗和手术治疗等[1-5]，目前虽有一些方法在研发当中，但尚难以替代既往经典的治疗方法。上述3种经典的治疗手段虽然均有良好的疗效，但均存在各自不同的缺陷，就个体而言，如何选择一个相对合理有效的方法，需全面评估。

1 抗甲状腺药物(ATD)治疗

ATD主要是硫脲类和咪唑类，目前在国内可获得的药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(MMI)。其治疗的缓解率为50%～60%，尤其适合轻度甲亢、甲状腺体积小以及促甲状腺素受体抗体(TRAb)低滴度的患者，儿童和青少年甲亢可考虑首选，其复发率50%左右，尤其在TRAb持续高滴度、甲状腺Ⅱ度以上肿大或减量就反复的患者中。在药物选择方面，一般推荐首选MMI，常用推荐剂量为每天15～30 mg,每天1～2次服用[6]。特殊情况下可考虑选择PTU,如甲亢危象期、妊娠合并甲亢和服用MMI出现轻度过敏反应等。针对妊娠合并甲亢需要选择药物治疗时，妊娠早期指南多推荐选择PTU，但在妊娠16周后的药物选择，欧洲甲状腺协会(ETA)建议[7]：如果妊娠16周后需要ATD，应考虑从PTU改为MMI，但美国甲状腺协会和中华医学会内分泌学会对此未做明确推荐[2，7]。

所有选择ATD治疗的甲亢患者，均应告知其可能的药物不良反应并进行定期监测(尤其在起始治疗3～6个月之内)，如过敏反应(轻度可不停药，予抗组织胺药物治疗；持续轻微皮肤过敏:需停药，换用另一种ATD或改用放射性131碘或手术治疗；严重过敏反应：需停药，不推荐用另一种ATD，应改用放射性131碘或手术治疗；PTU引起的部分皮肤症状应排除血管炎可能)；血白细胞减少或粒细胞缺乏(发病为0.2%～0.5%，好发于服药后最初2个月，MMI与剂量有关，PTU无剂量相关性，一旦发生应立即停药并积极治疗，一般预后良好，此后应采用放射性131碘或手术治疗)和肝损害(发病率0.5%左右，儿童和青少年高于成年人[8]，PTU高于MMI，PTU肝损伤以肝细胞坏死性为主，MMI则以胆汁淤积性为主)等，其他少见或罕见的不良反应为ANCA相关性血管炎[9](主要见于PTU，尤其是长期使用的患者)、胰岛素自身免疫综合征(IAS，多为MMI所致)和间质性肺炎。

2 放射性131碘治疗

自1942年Hamilton等报告采用放射性131碘治疗甲亢以来，其已治愈成千上万的甲亢患者。曾经的疑虑和顾虑如致癌、致畸、加重甲亢、诱发危象等已被否定；曾经的禁忌证已被放宽如：①年龄<25岁；②重度甲亢；③白细胞计数(WBC)<3.0 ×109/L；④有严重或活动性肝、肾疾病；⑤突眼。对重度甲亢、甲亢心脏病等要求用ATD控制甲亢后再用131碘治疗等，目前也已被突破。目前的131碘治疗甲亢的经验和证据[2-5,10-12]显示：131碘治疗重度甲亢、甲状腺肿大80 g以上的甲亢、甲亢心脏病或心力衰竭、甲亢合并白细胞血小板减少、原发性血小板减少性紫癜、肝损害、肾功能不全、黄疸、肝硬化、脾功能亢进合并全血细胞减少、浸润性肺结核、1型糖尿病等，均安全有效，且一般无须一定先用ATD准备。其禁忌证仅限于妊娠和哺乳期女性患者、不能遵循放射性治疗安全指导、合并或高度怀疑恶性甲状腺肿瘤或未来 6个月内计划妊娠的女性。

131碘治疗甲亢后的主要并发症是甲状腺功能减退症(简称甲减)，也是大家关注的焦点问题。有文献报告早期(1年内)甲减约20%，以后每年增加2%～3%，10年后达80%左右[13]。现有的医疗水平无法避免和准确预测早发甲减的发生和自愈趋势，其与剂量有一定关系。晚期甲减多为终身的，与剂量无明确关系[14]。目前多数专家[2,10-11]认为采用131碘治疗是尽早治愈甲亢、缩短甲亢持续时间而不是避免甲减的发生，甲减是131碘治疗的一种转归或是期望的结局，已成为公认的131碘治疗目标要求。大剂量比小剂量的131碘治疗能更快实现甲亢治愈[2]，从而降低甲亢相关的病死率，但是大多数患者会发生治疗后甲减，需要个体化剂量的甲状腺激素终生替代，这种疗法既解决了甲亢的治疗问题，也最大限度降低了甲减相关性疾病发生率。131碘治疗前应充分告知患者并签署知情同意书。

3 手术治疗

手术治疗甲亢效果确切，起效快，但仍有一定的复发率，且存在难以完全避免的手术并发症(如永久性甲减、甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤和手术后的局部出血)和手术带来的局部不适。目前一般不常规推荐手术治疗甲亢，但对以下患者可考虑选择[2]：对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿、疑似与甲状腺癌或甲状旁腺功能亢进并存、儿童甲亢ATD治疗效果差者、妊娠期ATD控制不佳者，可在妊娠中期手术治疗。并强调手术治疗甲亢应由熟练的专科外科医生操作，以尽可能减少并发症的发生。美国甲状腺协会有关甲亢治疗方法的选择[2]见表1。

表1 美国甲状腺协会有关甲状腺功能亢进症治疗方法选择的个体化推荐[2]

4 其他治疗方法

碳酸锂可抑制甲状腺素的释放，小剂量可用于治疗甲亢，尤其是在ATD治疗出现粒细胞减少而不能应用时或甲亢手术前准备时，一般不作为甲亢治疗的常用药物。近期国内不少医院开展了甲亢热消融治疗并取得中短期的良好疗效，安全性也得到证实，但目前仍缺少中长期疗效的评估。此外，如何精准保留甲状腺体积、术后药物管理、热消融治疗术后免疫反应的观察等问题尚需进一步探索，目前不常规推荐作为甲亢的治疗手段[15]。其他一些新型处于研发和试验的药物也在开发中[16]，如通过耗竭B细胞(CD20单克隆抗体-利妥昔单抗)、阻断B淋巴细胞激活或活性(抗CD40单克隆抗体-伊斯卡利单抗)、抑制B细胞增殖和分化(阻断B细胞激活因子)、阻止免疫球蛋白再循环(FcRn疗法)和TSHR多肽或阻断抗体(阻断TSH受体的激活)等，上述方法均具有一定的疗效或某些方面的优点，但其远期安全性和疗效尚待观察和证实。

总之，自20世纪40年代以来，ATD、放射性131碘和手术一直是治疗甲亢的主要手段，没有发生实质性改变，就每个甲亢的个体而言需根据其具体情况而合理选择，其中每种方法都是有效的，需充分就有效性、安全性和不良反应等方面和患者进行沟通，然后合理选择。