制药企业物料管理要点探讨

梁建英

（浙江震元制药有限公司，浙江 绍兴 312071）

制药企业实施GMP的五大要素：人、机、料、法、环，物料是其中一项重点要素。药监部门的认证检查中，往往也是围绕“物料系统”这条主线对仓库、实验室、生产车间及质量管理体系展开检查。物料管理需要在风险评估的基础上，以供应商管理、物料验收、物料检验、物料贮存管理、不合格物料管理的框架流程，把控物料管理的关键点。文章参考了美国FDA、中国GMP、WHO GMP、欧盟GMP法规要求，中国药品GMP指南等多方面文献，结合自身在制药企业多年接待各级药监部门检查的工作经验及感悟，针对物料管理的流程及关键管理要点进行探讨。

1 物料风险评估

物料管理首先需要根据公司所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素等进行风险评估，对物料进行分级。例如可分为三级：A级关键物料、B级非关键物料和C级辅助物料，一般而言，对药品安全性和有效性有影响的物料是关键物料，如原料药生产的起始物料，制剂产品的原料药，缓释制剂的关键成分，注射剂的管制瓶等；只影响药品的某项物理或化学特性的物料是非关键物料；对最终产品无影响的物料为辅助物料。不同级别的物料可按不同的要求进行管理，如对关键物料需要进行在物料全检，需要定期对供应商进行现场检查，供应商变更需要根据变更指导原则要求进行质量研究、审批等，而非关键物料可以适当放宽。在进行分级管理的情况下，企业可以集中有限的人力和财力管理好关键物料，同时实现法规符合性和经济型。

对物料的风险评估还需根据物料地物理化学特性、使用目的和物料之间的相互影响程度，确定物料分区存放。对于贮罐类物料的设计应符合消防要求，有醒目的标识，进料管路及出料管路应明确标识，物料名称、流向等，以防混淆。进出料管路应采取有效保护措施保证物料在转移过程中不受污染。

2 供应商管理

供应商是药企的合作伙伴，尤其是在原辅包关联审批的政策下，供应商的供货能力、产品质量以及质量管理体系的完善程度是制药企业在物色和选择供应商时需要考虑的因素。随着药害事件的发生，药监部门在对药品生产企业进行监督检查时，物料供应商的管理情况也是日趋重视。物料的管理尤其是供应商的管理在制药企业质量管理过程中起着越来越重要的作用，供应商的管理体系能确保在药品生产过程中使用质量合格的物料和优质的服务，供应商管理是物料管理的源头，对供应商的评估通常需要跨职能团队，例如生产、质量、采购、仓库等共同参与。

采购部负责对供应商的选择并收集供应商基本资质材料及从供应商采购样品、收集产品质量标准和检测方法，以便质量部进行比较和核对，进行小样检测，建立质量标准和操作规程。对供应商进行问卷调查，供货单位概况进行书面审核包括人员机构、厂房设施和设备、物料管理、产品生产工艺流程和生产管理、质量保证体系、产品质量、供货能力、企业信誉、价格等。若原料药生产企业直接供货应具备的资质证明文件为：A.《营业执照》；B.《药品生产许可证》；C.《药品GMP证书》；D.《药品注册证》；E.产品质量标准及分析方法、检验报告；F.产品稳定性考察报告；G.产品定期的质量回顾分析报告。若《药品注册证》已过有效期，生产企业需提供国家药品监督管理总局药品评审中心登记号、备案号和企业授权使用书。《药品GMP证书》因GMP认证已取消，可由GMP符合性检查结果代替。

对于关键物料供应商，一般需进行现场质量审计，并与其签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任。

在对供应商进行评估批准的前提下，企业应维护该供应商的确认状态。应当对每家物料供应商建立质量档案，并定期对供应商的供货质量情况进行评估，包括对所供物料的质量投诉情况，生产过程中造成的偏差情况，检验结果合格率以及服务性及供货及时性等。证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。

质量管理部门根据评估结果，对供应商进行必要的控制，保证采购的物料来自于经确认的供应商处。建立和发放合格供应商名单至采购及仓库等部门，并定期进行更新。

3 物料验收、检验、放行管理

合格供应商的物料采购，到货物料均应检查，物料接收时需进行验收，检查到货物料每个包装容器的外包装是否破损，污染、渗漏、虫蛀或鼠害，根据送货单检查到货物料的品名、规格、数量、包装容器外标签是否完整一致，运输车辆内外是否清洁，核对供应商是否是合格供应商，是否有供应商提供的合格检验报告单，同时将物料的接收情况如实填写到物料验收记录中。有温度要求的物料接收时，仓库保管员应检查到货时的运输车厢内温度，将温度记录在物料验收记录的备注中，有运输过程温度导出记录的，应将记录附在物料验收记录上。验收合格后，进行卸货，清洁外包装，登记货位卡，建立台账及编号，物料分品种、规格、编号放置到不同库区，请验取样，标识待验状态。

质量部根据物料的质量标准和操作程序，对物料进行检验，检验合格出具报告单。物料的放行需要进行审批。明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。物料和产品放行的主要流程包括质量评价和批准放行。质量评价是对物料和产品所有相关的原始数据进行评估和批准的过程，也就是判断物料、工艺和过程是否符合质量标准、注册标准和GMP。物料的质量评估内容可包括：标识信息核对结果、包装的完整性及密封性检查结果、检验结果等。物料的放行可由指定人员签名批准放行，放行后的物料才能进入使用环节。产品放行的质量评价主要包括对批生产记录和批检验记录的回顾，另外，评价时还需要考虑环境监测和中间过程控制的数据。产品的放行必须由质量受权人按规定批准放行，放行后的产品才可以上市销售。

4 物料贮存管理

物料贮存管理应符合区域管理、标识管理的要求。物料应当以适当的方式储存以使其质量免受不利因素的影响，包括光照、温度、湿度、虫害等的影响，故应进行区域管理，使物料的贮存符合其储存条件，并对温湿度进行监控和记录，定期进行趋势分析，评估温湿度控制的有效性。虫害控制方面应对当地的气候、虫害类型进行评估，采取灭蚊蝇灯、挡鼠板、虫害粘捕器等工具对库房内的虫害进行控制，并定期进行评估分析，确认虫害控制措施的有效性。物料在储存、使用各环节应当有物料标识，物料标识是物料管理系统的重要组成部分，通常包含物料的身份信息，物料流转的追溯信息和物料的质量状态三个基本信息。企业应建立物料标识的管理程序，包括物料标识的准备、发放、使用、销毁等。库存物料的发货应符合先进先出或近效期先出的原则。

5 物料使用的管理

药品的生产过程是保证药品质量的重要环节，为了防止生产过程中物料的混淆、差错、交叉污染，必须对生产过程中物料的领取、传递、使用、暂存、退库、报废各环节制订相应的管理规程，保证生产过程中的物料始终处于质量控制状态，避免因物料处理不当而影响产品质量。生产中物料必须凭批准的处方或指令领取，双人复核物料信息，定置存放，建立台账，每一个生产阶段的物料或半成品、最终产品的物料平衡应进行检查，确保物料平衡符合限度要求。

6 物料运输条件确认

中国GMP（2010版）规定“物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输条件有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。”运输条件确认的目的就是通过确认的运输措施来保证在运输过程中没有质量缺陷发生。欧盟Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use 关于运输条件确认的要求：“药品的运输条件要在发运的全过程进行监测，包括运输过程，对于需要控制贮存温度的药品，在运输时同样需要专门采取适当的措施”。USP<1079>Good storage and shipping practices 关于运输条件确认的要求：“应有文件证明运输过程的温度波动范围符合规定”。运输条件确认一般包括：运输路线确认、运输容器确认、运输过程中连续的温度监测。运输确认应该有方案和报告，对运输过程中的意外情况有应急措施。

7 不合格物料的管理

物料在验收、检验、储存、使用过程中出现的不合格品，应按要求进行管理，为了避免和正常物料混淆，不合格物料应隔离存放，并且需要有清晰醒目的标识。不合格物料的处理应经过评估和批准，并有记录。

7.1 验收时的不合格物料

物料验收时发现破损、受潮、霉变或其他明显不符合标准的情况，库管员应及时进行隔离，通知物资采购部及质量部，经受权人员批准并有记录的情况下，物料可退回供应商处或作销毁处理。

7.2 检验后的不合格品

物料取样经质量部检验后，检验结果不符合质量标准的，经偏差调查可排除实验室及取样原因的，经受权人员批准可判断为不合格物料。质量部应通知仓库管理员对物料进行隔离，物料可退回供应商处或作销毁处理。

7.3 进入生产区后发现的不合格物料

在使用过程中如发现不合格的物料时，生产人员应立即将该物料进行有效隔离，同时报告质量部启动偏差调查评估，经判定物料为不合格品时，库管员应立即对该物料进行不合格品的标识与隔离。仓库中的同一批号物料及同一供应商的其他物料，也应进行评估。

7.4 贮存过程中的不合格品

贮存过程中如发生受潮、包装品破损等变质、经复检不合格或超过效期的物料，库管员应及时进行隔离，并通知质量部，经受权人员批准并在有记录的情况下，物料可退回供应商处或作销毁处理。

7.5 不合格的中间产品和成品

生产过程出现不合格的中间产品或成品，或不符合贮存和运输要求的退货产品，应隔离存放，按照流程进行评估。不合格的制剂中间产品、待包装产品、成品一般不得进行返工或重新加工，需进行销毁处理并做好相关记录。不合格的原料药中间产品、待包装产品、成品经评估可以返工或重新加工，若重新加工，重新加工的工艺需进行评估和批准，返工或重新加工应有相应的记录，并可追溯。

8 人员培训

物料管理人员是实施物料管理的主体，加强物料人员管理，明确职责，制订系统的培训，提高人员质量意识，是有效实施物料管理的根本保障。针对不同层级的物料管理人员，需要进行不同的专业技术和质量管理法规培训，并有针对性地进行现场培训。对基层物料管理的操作人员，如库房保管员、物料验收员、搬运工等，通常需要加强实际操作的培训以提高作业技能，规范现场操作。中高层物料管理人员，通常需加强物料管理的整体规划，加强物料管理的质量意识、物流成本意识、物料收率意识等的培养。随着设备自动化、信息化的广泛使用，物料管理人员还需要掌握和使用现代化的设备和信息技术，以实现物料信息化管理。企业应制订物料管理人员年度培训计划，培训内容包括安全、消防、质量管理、物料特性、操作技能等方面。根据培训计划实施培训，培训需有记录，对培训效果进行考核，考核可以采用书面或现场操作的形式。应建立个人培训档案，系统地管理培训资料，做到内容清晰并具有追溯性。

9 结语

物料是药品生产的物质基础，没有质量合格的物料就不可能生产符合质量标准的产品，而不规范的物料管理必将引起物料混淆、差错、交叉污染。制药企业必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰，具有可追溯性，并需制订物料管理制度，使物料的采购、接收、检验、储存、发放、使用有章可循，做到规范采购、合理储存、控制放行、有效追溯，严格防止混淆、差错、污染的发生以保障物料质量。