开发肿瘤治疗新利器——记中山大学副教授（博士生导师）施雷雷

吴 彪

施雷雷

光动力疗法（photodynamic therapy）是通过特定的激光激活光敏分子药物来治疗肿瘤、癌前病变、增生性皮肤疾病、血管性疾病的一种新方法。由于光的高时空分辨率，光动力治疗创伤小、药物毒性低、副作用小。光动力疗法的这些优势使其正成为极具潜力的恶性肿瘤治疗手段之一。

理论上，实现光动力治疗的光敏剂分子至少需要满足以下几点要求：一是尽可能高的氧自由基产生效率；二是尽可能低的暗毒性以降低副作用；三是良好的光稳定性以满足持续光照的需要。其作用机制是光敏剂在特定波长的光的辐射下，光敏剂产生毒性的活性氧自由基，诱导肿瘤细胞死亡（包括凋亡、坏死过度自噬等）以达到治疗的效果。

然而，目前光动力治疗的主要瓶颈问题就是实体瘤乏氧微环境和细胞内的氧化抵抗。基于这个瓶颈问题，来自中山大学的施雷雷团队提出了生物活性光敏剂的新概念，由此开发的光敏剂可以抑制与乏氧和氧化抵抗密切相关的蛋白靶标组蛋白去乙酰酶（HDACs），这一新型光敏剂可以通过抑制HDACs来克服乏氧微环境和细胞内氧化抗性，进一步提高光动力治疗的效果，实现恶性实体瘤的光动力清除。

新的希望

2022年9月，来自中山大学的施雷雷副教授、新加坡国立大学的刘斌教授和复旦大学的高西辉研究员在材料领域顶级期刊《先进材料》（AdvancedMaterials）发表了题为《可逆转乏氧和氧化抵抗的活性光敏剂用于肿瘤的光动力清除》（Activity-Based Photosensitizer to Reverse Hypoxia and Oxidative Resistance for Tumor Photodynamic Eradication）的研究论文。

当前，具有聚集诱导发光（AIE）性能的光敏剂克服了传统光敏剂在生理条件下的聚集诱导猝灭的缺点。由于AIE光敏剂在生理条件下具有较高的单线态氧产生效率，使其正成为肿瘤光动力治疗极具潜力的光敏分子。然而，实体肿瘤组织复杂的微环境，例如乏氧和氧化抵抗等，在很大程度上制约了光敏剂光动力治疗的效果。因此，传统光敏剂的聚集诱导猝灭效应，以及恶性肿瘤复杂的微环境这两个因素成为肿瘤光动力治疗效果的瓶颈问题。

基于上述情况，施雷雷团队提出了基于靶点的活性光敏剂的新概念，以肿瘤细胞内特异性表达的HDACs为靶标，基于喹喔啉酮骨架设计合成了新型的活性光敏剂分子QpyNHOH，制备出在生理条件下具有高效的氧自由基产生效率，同时通过抑制肿瘤细胞内的HDACs来促进肿瘤细胞的铁死亡，进一步促进肿瘤细胞光动力治疗效果的活性光敏分子。此概念的提出有望为新一代理想光敏剂的开发提供一定的理论指导。

施雷雷介绍，光动力疗法是当前非常有前景的肿瘤治疗方法，但这个疗法也面临着许多瓶颈，而解决这些瓶颈是他目前正在做的事情。“光动力疗法中的绝大部分光敏分子非常依赖肿瘤组织中的氧气浓度，由于肿瘤组织乏氧的微环境，导致当前的光动力疗法没有办法发挥最好的效果。因此我们主要针对肿瘤的乏氧、肿瘤细胞内的氧化抵抗及光的穿透深度3个方面，带领团队攻关。”

而此次发表在《先进材料》上的论文是施雷雷为之自豪的工作，因为他提出了一个新的设计理念——生物活性光敏剂，这一分子把限制肿瘤光动力治疗效果的乏氧、氧化抵抗等问题一次性解决了，光动力治疗效果较之前提高了好几个数量级。实验显示，当这一新型的光敏分子进入细胞核时，其可以抑制HDACs的活性，从而上调组蛋白的乙酰化作用。而增加的组蛋白乙酰化能够驱动癌症抑制基因如p53的表达，并促使癌症铁死亡发生。随后，氧气浓度增加，同时氧化抵抗得到有效逆转。基于上述这些作用，我们的活性光敏剂可发挥更加高效的光动力治疗效果。

如此有前景的治疗效果让施雷雷对后续的进展十分看好，他希望最终能筛选出1～2个候选分子，顺利推进到临床试验中。“乐观估计，可能在3～5年后开始临床试验。因为创新药物的风险比较大，虽然道阻且长，但我们对它抱有很大的希望。”

兴趣所致

施雷雷坦言，自己对生物医药可谓是一见钟情。他在高中阶段便立下了学习生命科学为祖国医药事业作贡献的志向，并希望为此奋斗一生。2007年，施雷雷考入山东大学药学院，尽管此时的专业并不是生命科学专业，但他矢志不渝，在进一步深造的过程中离自己的理想越来越近。

“硕士阶段，我关注的是通过恶性肿瘤特定的生物靶标进行合理药物设计。在研究的过程中，我经常发现使用的化合物因为溶解度的问题导致药效不足，无法进行准确的评估。”被问题困扰的施雷雷在无意间与药剂学专业的学生交流后，了解到了一个叫纳米药物的概念。“他们告诉我通过纳米技术能够改善药物的溶解度，说不定可以解决困扰我的问题。”此后，施雷雷开始对纳米医学产生了浓厚的兴趣。

2014年，施雷雷硕士毕业后经推免进入上海交通大学化学化工学院攻读博士学位，师从高分子化学家朱新远教授，从事与聚集诱导发光探针、纳米药物递送相关的研究。“朱新远教授是我在纳米材料研究领域的引路人，是他让我真正接触到了纳米医学，并取得了一定的成绩。”谈到恩师，施雷雷的心里除了敬佩更多的是感激。

博士毕业后，朱新远教授将施雷雷推荐到新加坡国立大学的刘斌院士团队从事博士后研究。刘斌教授是有机功能纳米材料领域的国际顶尖专家，身兼新加坡国家科学院院士、新加坡国家工程院院士和美国国家工程院院士，是2014—2021年世界最具影响力及引用前1%材料或化学科学研究者。“我博士期间主要做发光材料研究，而在这个领域，刘斌教授是最顶尖的专家之一。”

施雷雷几乎没有任何犹豫地奔赴新加坡。他与刘斌教授团队合作无间，设计开发了具有高活性氧自由基产生效率的聚集诱导发光材料用于影像引导的肿瘤光动力治疗。此外，他还与刘斌教授提出了光诱导球形核酸内涵体/溶酶体逃逸的概念，他们通过合理的分子设计，基于聚集诱导发光光敏剂TBD为球形核酸内核，在其表面通过点击化学反应偶联反义核苷酸，最后形成核壳结构的球形核酸纳米粒子。

“体内外实验表明，相较于不经光照的球形核酸，这类球形核酸纳米粒子在光照条件下表现出更好的抗肿瘤作用，同时具备很好的生物安全性。这项工作为解决非阳离子的高效基因输送提供了一种新的策略。”施雷雷介绍道，他们的研究论文以《光诱导球形核酸内涵体/溶酶体逃逸用于高效的非阳离子基因输送》为题发表在国际学术期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie）。

2021年8月，施雷雷依托中山大学“百人计划”引进加盟中山大学附属第八医院（深圳），开始筹建生物活性光敏剂研究团队。“选择临床医院的目的是因为这里可以接触到一线的临床医生，我和他们交流，能及时知道医生的需求及有哪些需要解决的临床问题。真正实现医工交叉融合，那样带来的成就感是非常大的。”施雷雷在心中坚定了自己的想法。

光芒初露

尽管施雷雷回到祖国，入职中山大学才短短一年多的时间，但他的研究进行得十分顺利。在科研项目方面，施雷雷申请到了国家自然科学基金青年项目“靶向组蛋白去乙酰化酶设计合成活性聚集诱导发光光敏剂以及在肿瘤光动力治疗中的应用研究”、中山大学“百人计划”高层次引进人才启动项目、深圳市科创委基础研究面上项目和深圳市科技创新人才-博士启动项目，研究工作安排得满满当当。“因为在生物活性光敏剂方面我们已经发表了很好的论文，所以相关的发明专利很快也会达到授权，相信在不久的未来，我们的研究就能够有新的进展。”施雷雷信心满满地说道。

在团队构建方面，施雷雷筹建的生物活性光敏剂研究团队已初具规模。“我很感谢学院对我的支持，团队现在有4名博士后、1名博士研究生、4名硕士研究生，加上一个和我合作紧密的副研究员，一共是10个人的团队。”施雷雷介绍说，因为团队主要做医工交叉科学研究，所以团队成员的研究方向各不相同，包括功能材料合成、功能材料自组装、功能材料生物活性评价和分子机制研究，以及动物模型构建等，整个团队已经完全覆盖了功能材料生物学应用领域所需要的每一个环节。

回顾过往的十几年研究生涯，施雷雷认为团队的力量不能忽视。做科研遇到困难是家常便饭，很多时候实验的结果和预想的完全不一样，这个时候就需要回过头来思考，在设计的过程中是不是哪里有缺陷。在思考的过程中，施雷雷的建议是一定要和同行、师兄弟一起讨论，用团队的力量解决问题。“做科研千万不能自己埋头苦干，只有多跟同行交流，互相学习，才能把很多的难题解决掉。”

施雷雷特别提到了他的几位师兄对他的帮助。“我很感谢我的几位师兄，他们分布在国内的各个顶尖高校，像上海交大的王飞虎教授、复旦大学的高西辉教授和天津大学的武文博教授，特别是高西辉教授，2020年新加坡疫情最严重的时候，因为封控，实验室关闭，我的生物实验进行不下去，特别苦恼。”在这样的困难时刻，高西辉教授主动伸出援手，他建议施雷雷把材料寄到中国，由他的团队帮助完成后续的生物实验。就这样，施雷雷的许多重要实验才得以完成。对施雷雷来说，团队的帮助、师兄的帮助多次让他渡过难关，走向成功的彼岸。

触摸到的未来

施雷雷给学生演示实验

如果问施雷雷，多年来支撑他在生物医药领域不断前行的信念是什么？他一定会说是兴趣。“因为兴趣是最重要的，我是从高中开始就一直对生物医学领域非常感兴趣，一路走来可以说是不忘初心，一直没有变过自己的方向，也立志要在这个领域里做出一些属于自己的成果。”现在，这个目标对施雷雷来说已经越来越近了。

而两位授业恩师——朱新远教授和刘斌教授则是施雷雷科研生涯中最重要的人，和他们在一起做研究的日子是他研究生涯里十分美好的回忆。“是他们让我真正懂得了什么是科研，并且确定了自己的研究方向，一往无前地走下去，才能取得今天的成绩。”

科学探索永无止境，生物医学领域就是一个在不断发展的领域，总会出现未知的疾病，需要人类用更加超前的智慧去解决。施雷雷说：“当新型的疾病出现的时候，随着实践的积累，我相信人类最终能把疾病攻克。这也是我选择肿瘤这个领域的原因吧，尽管我们对恶性肿瘤的治疗取得了好的进展，但仍然有很多问题没有解决，急需发展新的疗法，提高患者的生存质量和生命周期，我希望能在这个方面多做一些努力。”

谈及日后的目标和规划，施雷雷用“三个一”总结：搭建一支优秀的生物活性光敏剂研究团队；开发出一个新型的光敏剂，能真正用于临床肿瘤光动力治疗；到50岁时，能针对生物活性光敏剂写出一本好书，总结在新型光敏剂开发领域的研究经验，为后续研究光敏剂的同行提供理论指导。“希望我和团队能成为生物活性光敏剂研究领域的领路人，我们的研究成果能在未来真正用到临床的光动力治疗中。”施雷雷对未来充满了希望。