运动影响非酒精性脂肪肝机制的研究进展

◇西北师范大学体育学院 马忠国 赵常红 许振振

运动对非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）防治进行归纳和分析，通过大量实验结果来综述NAFLD的发病机制和影响因子、其中PI3K/Akt在非酒精性脂肪肝发展过程中起着主要作用。阐述运动疗法对NAFLD防治的现状研究，实验研究发现，适度运动疗法不但能改变NAFLD患者肝脏脂肪变性程度而且取得有效的治疗效果。尤其适度的有氧运动增加能量ATP的消耗，提高AMP/ATP的比值，从而提高腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）的活性，减轻肝脏变性程度。运动促进HDL-C上升，抑制LDL-C、AST、ALT、TC、TG下降，使NAFLD患者得到一定程度的恢复[1]。运动改善蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）的活性，抑制IR，促进信号通路PI3K/Akt中的相关指标表达，缓解NAFLD症状[2]。本文通过关于运动疗法对NAFLD的研究效果进行归纳总结、深入分析、整理研究，旨在探讨非酒精性脂肪肝致病机制及运动干预的治疗效果。

脂肪肝（Fatty Liver Disease，FLD）是由于各种原因导致脂肪在肝细胞内异常堆积，接着引起一系列的并发症和病变。脂肪肝性疾病已成为我国仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，被认为是肝纤维化及相关肝硬化和肝癌的早期原因之一[3]。脂肪肝根据类型分为非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝是指除酒精和其他明确的损肝因素之外所导致的病理综合症，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化[3]。主要病理表现的遗传-代谢-病理临床综合征，具有影响全身多系统、病程持续进展的特点，是代谢综合征在肝脏组织的病理表现。本文主要阐述运动调控信号通路PI3K/Akt对非酒精性脂肪肝致病机制的影响。

1 非酒精性脂肪肝的致病机制

近些年随着国家政治、经济、文化的发展，人们生活水平得以改善，生活质量逐渐提高，生活方式和饮食结构发生改变，交通便利，缺乏体育锻炼，造成肝内脂肪堆积引起肝细胞病变而形成的NAFLD，其发病率逐年上升并且逐渐年轻化，肝病严重的危害人们身心健康[4]。据有关数据统计，2016年全球NAFLD的患病率为25.24%，其中西方国家NAFLD的发病率为20%～30%，我国发达地区NAFLD发病率达15%，亚太地区NAFLD的患病率为27.37%[5-6]。非酒精性脂肪肝致病机制十分复杂，临床医学至今也没有给出确切说法，仍需进一步探究，但被人们所能接受的是学着指出的“多次打击”假说，该假说在一定程度上解释NAFLD的发生发展过程，包括“一次打击”学说中的脂质代谢紊乱、肥胖、2型糖尿病引起的IR，以及人们最为接受的“二次打击”假学说中的氧化应激、胰岛素的抵抗和脂质过氧化反应，上述影响因素均造成肝脏内大量的氧自由基生成，抑制脂质氧化反向加重肝脏损伤[7]。也有研究指出，NAFLD的致病机制主要为肝脏内FFA增多引起的HOMA-IR和氧化应激[8]增加，NAFLD患者体内FFA增多使线粒体β氧化能力下降，大量ROS增加且未被完全清除，产生氧化应激，加速细胞炎症坏死，当氧化物和抗氧化物之间的动态平衡失调并逐渐形成脂肪肝。

2 运动对非酒精脂肪肝防治的相关研究

2.1 运动治疗非酒精性脂肪肝的效果

通过阅读大量文献，研究得出运动疗法是治疗非酒精性脂肪肝的重要手段，其手段是防治NAFLD中最绿色、最经济，最有效且对人体肝脏无损害的治疗方法。据有关研究报道NAFLD发病率主要集中在肥胖、超重、糖尿病及高血压等人群且发病几率大大超于正常人，所以肥胖与超重群体更容易发生NAFLD，且脂质代谢紊乱、肥胖、高血压、糖尿病均为该病的危险因素[9]。NAFLD是一种致病机制复杂的肝脏系统疾病，现代医学对其作出了大量研究，得出NAFLD的临床表现不仅仅体现在肝胆系统，其他系统的功能也会发生改变[10]。因此，药物的治疗只能降低血脂还会对肝脏有很大的损伤，而且停药后发生反弹，不能有效地减少脂质在肝脏内堆积，治疗效果也不是很明显。只有坚持体育锻炼，改变饮食习惯（减少高脂饮食）和生活方式、并保持身心舒畅对NAFLD有一定的控制和预防作用。运动疗法被美国胃肠病协会推荐作为防治非酒精性脂肪肝的主要组成部分。运动疗法已被证实可降低胰岛素抵抗、转氨酶水平、血脂异常等风险，是治疗非酒精性脂肪肝的有效措施[11]。

2.2 分析运动对NAFLD致病因子的影响

美国胃肠病学院、美国肝脏病学会和美国胃肠病学会共同起草的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》指出，非酒精性脂肪肝是一种与现代活方式密切相关的疾病[12]。不合理的饮食结构和过量的能量摄入，以及长期久坐和不运动锻炼的生活方式，是造成非酒精性脂肪肝的重要原因。血清转氨酶AST、ALT被认为是反映肝脏细胞损伤程度金标准[13]，动物研究证实运动可以改善高脂饮食大鼠的肝湿重和体重，通过对高脂大鼠血液检测得出运动可以抑制大鼠血脂、AST、ALT的升高[14]。与傅建研究结果一致，有氧运动可以抑制ALT、AST、TG、TC、LDL-C升高，促进HDL-C上升，以及减轻高脂大鼠肝脏脂肪的变性程度，研究证实ALT的水平与肝脏损伤的程度正相关[14]。肝脏内脂质增多脂肪酸氧化减少，造成肝脏中大量脂质蓄积，从而引起胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱，加速脂肪变性。患者稳态模式下胰岛素抵抗指数高于正常人，二者共同作用会形成恶性循环，加速疾病的进展[15]。运动能改善脂质代谢紊乱，尤其有氧运动能提高脂蛋白脂酶活力，从而促进肌肉组织摄取和利用脂肪酸和胆固醇，并加速脂质转运、分解和排泄。越来越多的研究证明，肝细胞中FFA的增多导致线粒体功能失调，线粒体超微结构损伤、发生肿胀且ATP生成减少、内外膜与线粒体通透性增加、氧化呼吸链活性降低、肝细胞发生变性、坏死[15]，运动加速糖的利用来降低血糖，还可以降低FFA的浓度，抑制FFA导致的胰岛素抵抗，通过运动来改变肝脂肪的变性，运动可以维持脂肪线粒体功能，运动可以增加血液和肝脏的代谢能力，加速FFA的氧化能力，从而减少FFA在肝脏中过度堆积，由于肝脏内脂肪酸的减少，线粒体功能恢复常态，能量供应达到机体所需要的水平，腺苷酸活化蛋白激酶机制活性增加，通过运动增加能量ATP的消耗，提高AMP/ATP的比值，增加AMPK的活性，促进肝脏脂肪酸氧化，维持脂肪组织线粒体功能，减少脂肪酸转移和TG在肝脏内的聚集，从而减轻肝脂肪变性，活化的AMPK在运动中对NAFLD的改善和逆转发挥重要作用。所以AMPK在体内许多脏器中均有表达，是机体的“代谢主控开关”也是细胞的“能量感受器”[16]。又有动物实验证明，有氧运动通过调节活性氧，提高谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物歧化酶等抗氧化酶活性，降低肝脏氧化应激水平减少肝脏被氧化损伤程度[17]。运动可以维持肠道菌群的动态平衡，抑制有害菌群的增长，减少对肝细胞的破坏[18]，运动降低患者血脂，提高HDL-C敏感性，有效控制患者体内肝酶含量及体重，增强机体胰岛素敏感性的作用，因此来减慢肝组织病理转换，实现肝功能改善目的[19]。

3 不同运动形式对NAFLD的影响研究进展

3.1 有氧运动干预对NAFLD的影响

有氧运动和规律生活方式的干预是治疗非酒精性脂肪肝主要途径之一，陈曦等人通过实验研究发现，非酒精性脂肪肝患者经过 24 周有氧运动后，患者肝功能显著改善，其腰围、腰臀比、体重、体质指数等显著下降，肝细胞变性程度明显降低，胰岛素抵抗也明显改善[20]。acob M.Haus 等对NASH 患者进行短期一周的有氧运动，采用跑步机上散步或慢跑运动方式干预，七天短期锻炼的患者 NASH 血清 ALT 值下降[21]。王小燕认为长时间有氧运动不但提高了胰岛素的敏感性，对机体调整也起到很大作用[22]。2012 年 Ray 等研究发现，有氧运动能有效减轻内脏脂肪变性并且能减少胰岛素抵抗和促进糖代谢[23]。姚宗良等报道有氧运动能对高度脂蛋白受体SRBI和肝脏密度脂蛋白受体进行有效调节，减少肝细胞变性。荆西民[24]等用实验表明有氧运动不但能增加脂肪的消耗还可以激活并提高肝组织内AMPK蛋白表达水平，激活的AMPK可有效抑制脂质合成关键酶的生成，抑制脂质合成基因FAS和SREBP-1c 的表达，降低肝脂肪合成，从而防治NAFLD。吴卫东[25]实验得出有氧运动不但可以提高NAFLD大鼠血清脂联素水平，同时激活肝组织AdipoR2（脂联素受体R2）、PPARα 蛋白表达，改善肝脏炎症、纤维化等反应，防治NAFLD发生起着重要作用。一项动物实验研究证明，饲喂高脂饮食并进行有氧运动干预，得出患脂肪肝大鼠肝内SOD活性显著上升，血清中AST、ALT和LHD的活性和肝脏内MDA水平降低[26]。所以科学合理的有氧运动对非酒精性脂肪肝的治疗效果非常显著，且成本低，疗效高、无损伤。但是运动疗法要根据不同人群，不同身体状况来选择运动处方，对于肢体残缺、患有先天性内脏疾病等群体应选择无氧训练（抗阻训练）减少肝脂肪变性，也发挥防治非酒精性脂肪肝作用。

3.2 无氧（抗阻）运动干预对NAFLD的影响

但对于体重过大、心肺功能低下、缺乏耐力运动训练的NAFLD患者来说，他们不适合进行有氧运动，而抗阻运动成为最好的运动补充，大量实验证明抗阻运动也可有效治疗NAFLD[25]。孔维敏等针对抗阻训练对NAFLD的影响进行Meta分析，发现抗阻运动训练可改善肝脏脂肪变性的程度和胰岛素抵抗，增加肌肉量，同时可降低NAFLD患者的脂肪量和体质量[27]。Hallsworth K 等研究发现，抗阻训练能够相对减少13%的肝脏脂肪，并且血糖控制、脂肪氧化、胰岛素抵抗过程均得到改善。Sheikholeslami Vatani等研究发现阻力训练能显著降低受试者LDL、胆固醇水平[28]。抗阻训练运动量易客观评价和测量，更容易重复和模仿，所以研究认为抗阻运动训练可以作为有氧运动的一种补充形式，对NAFLD患者的治疗有促进作用，值得推广。

4 选择运动方式注意事项

诊治NAFLD患者，必须重视运动疗法,并且持之以恒。选择不同运动方式来防治NAFLD并没有多大的差异性，运动疗法的根本目的是防治NAFLD。选择运动疗法来治疗NAFLD，必须制定合理的运动处方，在制定运动处方时要充分的考虑患者的生理机能、心肺功能和身体形态。在充分考虑患者的基本情况之后。制定合理的运动处方，设定运动强度，运动频率、运动时间、运动项目和饮食结构。运动时并做出过程性评价发现问题及时反馈并调整运动处方。运动处方的核心是运动强度，戢妍莉诗研究得出不适宜的运动强度会影响NAFLD患者运动治疗效果，强度过大不但不能有效减轻脂肪肝，还有可能变向加重脂肪肝程度。Wilmore JH,著.运动生理学说明适度运动强度才能取得良好的治疗效果，不然非但没有减轻患者症状反而加重肝脏的损害程度，科学家们已证明在运动强度在55%～72%VO2max范围内，才能减少肝脏脂肪过度堆积，脂肪氧化率会达到最高值[29]。所以采用运动疗法治疗NAFLD患者时应提前对患者身体状况做出检查和准确判断，再进行运动治疗。适度运动强度可以调节人体心理、生理、饮食和睡眠等精神状态，提高身体素质、增加人体免疫力。抑制NAFLD的致病因子发展，减少肝脏脂肪的变性。NAFLD患者采用运动疗法应循序渐进不能急于求成否则事半功倍，运动处方要因人而异，根据患者体质和心肺功能选择合适的运动量和运动时间，并且制定合理的膳食结构。按照制定的运动处方并长期坚持，对于心肺功能不好的患者慎用有氧运动疗法，实验得出适度的抗阻运动也能达到预期的结果。

5 结束语

现代生活病非酒精性脂肪肝的致病机制至今尚未查证清楚，而临床医学也不能对NAFLD患者提供全面且有效的治疗方案，但通过大量动物实验研究得出，运动疗法对非NAFLD患者治疗具有全面性和综合性特点，在众多研究中运动疗法成为防治NAFLD最有效、最简单、最科学、最经济的治疗手段，现如今NAFLD的发病率高居不下，并且逐渐年轻化，成为困扰现代人们生活方式的主要疾病，其症状表现不明确，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，严重影响人们的生活和生命健康。NAFLD运动疗法现已被人们广泛接受并且纳入非酒精脂肪肝患者的治疗方案里，但时运动疗法面临最主要、最难的问题就是运动处方的设计和制定，所以运动疗法治疗NAFLD在近些年有很大的研究空间，需各门类学科研究探讨，总结更全面、更有效的综合性治疗方案，运动疗法是防治NAFLD所研究的主要方向和重点课题。