茚达特罗格隆溴铵治疗COPD稳定期的临床研究

刘立文 欧松利 梁国庆

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，发病机制较为复杂，具有患病率高、病程长、致死率高等特点。COPD 患者在稳定期仍会有不同程度咳嗽、喘息等症状，若不加以积极干预则肺功能也会呈进行性下降[1]。现有研究报道显示，COPD 的发生发展与炎性因子关系密切，炎性因子可导致气道正常黏膜上皮发生炎性损伤[2]；也可促使中性粒细胞颗粒与蛋白水解酶释放，进而导致呼吸爆发[3]。当前针对COPD 稳定期治疗主要采用综合模式，包括支气管扩张药物、抗胆碱药物、皮质激素、康复运动锻炼等[4]，本研究对COPD 稳定期患者采用茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊治疗，探究其治疗效果及对患者炎症因子的影响，下面进行详尽汇报：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择阳江市第三人民医院内科2020 年1 月—2021年1 月收治的COPD 稳定期患者248 例，采用抛硬币法分为常规组与联合组（124 例/组），常规组：男86 例，女38 例；年龄31～74 岁，平均年龄（55.43±9.27）岁；病程0.6～18 年，平均病程（5.49±0.82）年。联合组：男81 例，女43 例；年龄30～79 岁，平均年龄（56.14±10.13）岁；病程1～17年，平均病程（5.82±0.91）年。两组上述资料差异无统计学意义（P＞0.05），研究经医院医学伦理委员会批准开展。

纳入标准：（1）COPD 诊断符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018 年）》[5]中相关标准；（2）病情处于稳定期；（3）无精神疾病，沟通能力正常；（4）遵医行为良好，可按医嘱用药。排除标准：（1）COPD急性加重期患者；（2）合并心力衰竭、恶性肿瘤、免疫功能障碍、血液系统等危重疾病患者；（3）既往长期应用支气管扩张类药物、糖皮质激素类药物的患者；（4）对本研究所用药物过敏或过敏性体质患者；（5）处于妊娠期、哺乳期妇女。

1.2 方法

常规组采用孟鲁司特钠片（商品名：顺尔宁，厂家：杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130047，规格：10 mg×5 s）口服，10 mg/次，1 次/d；联合组加用茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊（商品名：杰润，厂家：Novartis Pharma Stein AG，Switzerland，批准文号：H20170391，批号：SACE1，规格：30 s）治疗，每次吸入1 粒，采用随附的药粉吸入器吸入，1 次/d。两组疗程均为12 个周。

1.3 观察指标与评价标准

比较两组疗效、治疗前后炎症因子、血管内皮功能及生活质量情况。（1）疗效[6]：显效、有效、无效，显效：临床症状基本消失，肺部无哮鸣音；有效：临床症状有所减轻或得以控制；无效：未发生改善。疗效总有效率＝（显效+有效）/总例数×100%。（2）炎症因子：采集晨时空腹静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法测定白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。（3）血管内皮功能：采集晨时外周静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附测定血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮素1（endothelin 1，ET-1）水平。（4）生活质量：采用慢性阻塞性肺疾病疾病生活质量评分量表（COPD assessment test，CAT）[7]进行测定，合计8 个条目，采用0～5 分评分法评分，分值0～40 分，分数越高代表生活质量越差；该量表重测信度0.88，内容效度0.74，具有良好信效度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行统计学处理，计量资料采用（±s）表示，进行t检验；计数资料采用（%）表示，进行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效对比

联合组疗效总有效率明显高于常规组（P＜0.05），见表1。

表1 常规组与联合组治疗12 个周后疗效的比较 [例（%）]

2.2 两组炎症因子水平情况

两组治疗前IL-6、IL-10、TNF-α 水平差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组均有明显改善（P＜0.05），其中联合组IL-6、TNF-α 水平明显低于常规组（P＜0.05），IL-10 水平明显高于常规组（P＜0.05），见表2。

表2 常规组与联合组治疗前后炎症因子水平的比较（ng/L，±s）

表2 常规组与联合组治疗前后炎症因子水平的比较（ng/L，±s）

注：与同组治疗前相比，＊P ＜0.05。

2.3 两组血管内皮功能情况

两组治疗前VEGF、ET-1 水平差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组均有明显改善（P＜0.05），其中联合组VEGF 水平明显高于常规组（P＜0.05），ET-1 水平明显低于常规组（P＜0.05），见表3。

表3 常规组与联合组治疗前后VEGF、ET-1 水平的比较（ng/L，±s）

表3 常规组与联合组治疗前后VEGF、ET-1 水平的比较（ng/L，±s）

注：与同组治疗前相比，＊P ＜0.05。

2.4 两组生活质量情况

两组治疗前CAT 评分差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组均有明显降低（P＜0.05），其中联合组CAT 评分明显低于常规组（P＜0.05），见表4。

表4 常规组与联合组治疗前后CAT 评分的比较（分，±s）

表4 常规组与联合组治疗前后CAT 评分的比较（分，±s）

注：与同组治疗前相比，＊P ＜0.05。

3 讨论

COPD 是临床工作中常见的疾病，是可防可治的，其特征为持续存在的呼吸系统症状与气流受限，发病多与显著暴露于有毒颗粒或气体中引起的气道或（和）肺泡异常相关。COPD 主要累及肺部，也可导致全身性的不良反应，特别是处于急性加重期易并发呼吸衰竭、慢性肺源性心脏病等严重并发症[8-9]，对人们日常生活行为造成严重影响。COPD 稳定期治疗目标为减少症状与降低COPD 急性加重风险，当前主要采用支气管扩张剂进行治疗，β2肾上腺素能激动剂与抗胆碱能药物为其中最主要、常用的药物[10]，二者均可作为长效与短效制剂使用。茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂于2013 年在日本与欧洲被批准上市，主要用于COPD 患者的维持治疗，标准计量为每日1 次，使用配套装置吸入。其中茚达特罗属长效β2受体激动剂，能够持续提供≥24 h 的支气管扩张效果；格隆溴铵为长效抗胆碱能药，能产生≥24 h 的支气管扩张效果，也适用于每日1 次用药。茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂属组合制剂，在用药后与单药的支气管扩张剂比较，能够在疗效方面获得额外收益，且具有降低药物副作用发生率的效果[11]。

本研究结果显示，联合组疗效总有效率明显高于常规组（P＜0.05），提示茚达特罗格隆溴铵用于COPD稳定期治疗效果显著。茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊属吸入型长效支气管舒张剂[12-13]，是β2-肾上腺素能受体激动剂与长效抗胆碱能药物双支扩制剂；其作用是基于交感神经与副交感神经的支气管扩张作用，二者相互独立又相互影响，在COPD 稳定期应用二者可通过不同作用机制活化β2受体与阻滞M 胆碱能受体[14]，从而最大限度的增益药物效用。COPD 的发生、进展与炎性因子释放与炎性细胞活化相关，白介素-6 主要是由单核巨噬细胞与淋巴细胞合成，参与并促进了气道正常黏膜上皮细胞炎性变化；肿瘤坏死因子-α 为单核细胞与巨噬细胞分泌的致炎性因子，能够上调已有炎性因子的表达水平；白介素-10 是一种炎性调节因子，能够对单核巨噬细胞等释放白介素-6、肿瘤坏死因子-α 产生抑制效果。本研究结果显示，治疗后白介素-6、肿瘤坏死因子-α 低于常规组，白介素-10 水平高于常规组，（P＜0.05），提示茚达特罗格隆溴铵用于COPD 稳定期可有效下调促炎因子、上调抗炎因子水平；周兰云[15]的研究报道结果与本研究结果基本一致。本研究发现，联合组治疗后血管内皮生长因子水平高于常规组与治疗前，内皮素1 水平低于常规组与治疗前（P＜0.05），提示茚达特罗格隆溴铵用于COPD 稳定期治疗可改善患者血管内皮功能。马莉莉等[16]研究发现，稳定期COPD患者的血管内皮功能均存在不同程度受损，且损伤程度与1 秒用力呼气容积/预计值呈正相关。陈琳等[17]报道发现，茚达特罗用于COPD 稳定期可改善患者血管内皮功能，与本研究结果基本一致。

本研究结果显示，治疗后联合组CAT 评分量表得分明显低于常规组（P＜0.05），提示茚达特罗格隆溴铵用于COPD 稳定期可改善患者生活质量。翁凤钗等[18]报道认为，COPD 稳定期患者吸入茚达特罗格隆溴铵粉雾剂治疗后疾病控制效果良好，炎症因子水平得以改善，患者肺功能会得到提升，从而改善其生活质量。大量临床资料均证实了吸入茚达特罗格隆溴铵粉雾剂在COPD治疗中的良好效果，基于本研究结果，我们可以看出吸入茚达特罗格隆溴铵粉雾剂是通过利用了吸入茚达特与罗格隆溴铵激活的不同作用机制直接的整合性与互补性，实现协同作用，从而可获得更多支气管扩张收益。现有研究结果证实了吸入茚达特罗格隆溴铵粉雾剂的治疗特征与任一单药治疗比较都具有更好的效果，验证了二者组合制剂通过不同作用机制起到的协同扩张支气管作用，且不增加不良心血管事件发生风险[19]。但本研究中未对两组患者肺功能情况进行比较，另一方面原因为COPD 稳定期患者大多坚持肺功能康复锻炼，难以排除康复锻炼对肺功能的影响。

综上所述，茚达特罗格隆溴铵用于COPD 稳定期治疗效果显著，可有效下调促炎因子、上调抗炎因子水平，改善患者血管内皮功能与生活质量。