血清25-羟维生素D3与2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖代谢、肝功能及病情进展的相关性

孙 娜, 何明海, 杨文翔, 李雪璐

(1. 四川省南充市中心医院 内分泌科, 四川 南充, 637000;2. 川北医学院 微生物学与免疫学教研室, 四川 南充, 637000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是胰岛素抵抗(IR)与代谢综合征(MS)所致的肝脏表现[1], 2型糖尿病(T2DM)患者NAFLD发病率高。临床数据[2]显示，大约30%的NAFLD患者可能发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及NASH相关性肝硬化。积极预防NAFLD对改善患者预后、提高患者生活质量具有重要意义。研究[3]提出, 维生素D是人体内重要的营养物质，属于内固醇衍生物，而糖尿病患者普遍缺乏维生素D, 维生素D具有调节钙磷代谢、抗炎及抗感染等功效[4]。25羟维生素D3[25-(OH)-D3]是维生素D的活性形式，能有效反映机体维生素D含量。本研究探讨T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与糖代谢及肝功能间相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将128例T2DM患者纳为研究对象，根据是否合并NAFLD分为T2DM组(n=41)与NAFLD组(n=87), 同时将50例健康体检者纳为对照组。

诊断标准: T2DM诊断参照WHO糖尿病诊断标准[5]。空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或(和)餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L; NAFLD诊断参照中华医学会肝脏病学会分会制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[6]相关标准。肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏; 肝内管道结构显示不清; 肝脏远场回声逐渐衰减。满足以上3项中任意2项即可确诊。

纳入标准: T2DM组患者符合糖尿病诊断标准, T2DM合并NAFLD者同时满足NAFLD相关诊断标准; 同时将同期医院行健康体检者纳为对照组，对照组体检报告合格，糖耐受正常: FPG<5.6 mmol/L, 75 g糖耐量试验(OGTT)后2 h血糖<7.8 mmol/L; 研究对象临床资料完整。

排除标准: 1型糖尿病者; 过度饮酒史者: 男性饮酒折合乙醇量>140 g/周，女性>70 g/周; 肝病史者; 合并糖尿病急性并发症者、重症感染者及血液病等机体代谢状况严重紊乱者。

1.2 方法

① 血生化指标检测: 研究对象入组后，采集空腹静脉血5 mL, 使用Beckman Coulter AU5821全自动生化分析仪检测其肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)及白蛋白/球蛋白(A/G)], 血脂[包括血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)], 血糖代谢指标[包括糖化血红蛋白(HbA1c)、FPG、2 hPG水平、胰岛素(INS)]。② 血糖控制程度[7]: 糖化血红蛋白(HbA1c)≤7.0%为血糖控制良好, 7.0%9.0%为血糖控制差。③ 胰岛功能评估[8]: 胰岛素抵抗指数(Homa-IR)=空腹胰岛素(FINS)×FPG/22.5; 胰岛素分泌指数(Homa-β)=20×FINS/(FPG-3.5)。④ 无创性诊断NALFD纤维化评分[9](NFS)=-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×体质量指数(BMI)(kg/m2)+1.13×空腹血糖受损/糖尿病(是=1, 否=0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×血小板计数(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dL)。NFS>0.676可判定为进展性肝纤维化、NFS<-1.455可排除进展性肝纤维化, NFS -1.455～0.676为不能确定是否存在进展性肝纤维化。

1.3 观察指标

① 比较对照组、T2DM组及NAFLD组患者基线资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、BMI、血脂相关指标。② 根据NAFLD组患者入组时血糖控制水平，将其分为A组(血糖控制良好)、B组(血糖控制一般)及C组(血糖控制差)，比较3组糖代谢相关指标、胰岛素抵抗水平及血清25-(OH)-D3水平。③ 分析NAFLD组患者血清25-(OH)-D3水平与胰岛素抵抗间的相关性。④ 以NFS评估结果为依据，将NAFLD患者分为NFS>0.676组、NFS -1.455～0.676组及NFS<-1.455组，比较3组肝功能指标及血清25-(OH)-D3水平。⑤ 分析NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与肝功能指标的相关性。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料比较

比较对照组、T2DM组以及NAFLD组一般资料发现, NAFLD组TG水平高于对照组及T2DM组，且T2DM组TG水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); T2DM组及NAFLD组HDL-C水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); NAFLD组血清25-(OH)-D3水平低于对照组与T2DM组，且T2DM组血清25-(OH)-D3水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组性别、年龄、糖尿病病程、BMI、TC、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组基线资料比较

2.2 NAFLD不同血糖控制程度患者糖代谢相关指标与血清25-(OH)-D3水平比较

以T2DM合并NAFLD患者血糖控制情况作为分组标准，将87例T2DM合并NAFLD患者分为A组(血糖控制良好)、B组(血糖控制一般)及C组(血糖控制差)3组。不同血糖控制程度的NAFLD患者HbA1c、FPG、2 hPG、Homa-IR、Homa-β水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中HbA1c、FPG、2 hPG、Homa-IR水平在A、B、C 3组中呈依次升高趋势，组间两两比较，差异有统计学意义(P<0.05); Homa-β及血清25-(OH)-D3在A、B、C 3组间呈依次下降趋势，组间两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 NAFLD不同血糖控制程度患者糖代谢相关指标及血清25-(OH)-D3水平比较

2.3 NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与胰岛素抵抗的相关性分析

NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与其Homa-β呈显著正相关(P<0.05), 与Homa-IR间无显著相关性(P>0.05)。见图1。

A: NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与Homa-IR的相关性; B: NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与Homa-β的相关性。

2.4 NAFLD不同肝功能状态患者肝功能指标及

血清25-(OH)-D3水平比较

以NFS评分结果为界限，将T2DM合并NAFLD患者分为NFS>0.676组、NFS -1.455～0.676组及NFS<-1.455组。不同NFS得分患者ALT及血清25-(OH)-D3水平比较，差异有统计学意义(P<0.05), 其中NFS -1.455～0.6组及NFS<-1.455组患者ALT水平均高于NFS>0.676组，差异有统计学意义(P<0.05); 而血清在NFS>0.676组、NFS -1.455～0.676组以及NFS<-1.455组中呈依次上升趋势，组间两两比较，异有统计学意义(P<0.05)。3组AST、ALB及A/G水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 NAFLD不同肝功能状态患者肝功能指标及血清25-(OH)-D3水平比较

2.5 NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与肝功能指标的相关性分析

NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与ALT水平呈显著正相关(P<0.05), 与AST、ALB及A/G无显著相关性(P>0.05)。见图2。

A: NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与ALT水平相关性; B: NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与AST水平相关性;

3 讨 论

T2DM人群中NAFLD检出率高，随着病情的恶化，可能发展为肝纤维化，导致肝癌[10]。研究[11]表明，糖尿病患者机体维生素D水平明显低于健康者。本研究发现, T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平显著低于健康者与单纯T2DM患者，且不同血糖控制情况、不同肝功能状态患者血清25-(OH)-D3水平差异显著，相关性分析提示, T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与Homa-β及ALT呈显著正相关(P<0.05), 提示缺乏维生素D可能不利于T2DM合并NAFLD患者血糖的控制，还可能促进肝纤维化进展。

25-(OH)-D3是维生素D的活性形式，具有稳定性高、半衰期长的特点，是反映机体维生素D含量的较好指标[12]。研究[13]表明，血清25-(OH)-D3水平与T2DM患者糖尿病及糖尿病前期患病率呈负相关，并对高血糖与胰岛素抵抗有较为准确地预测作用。维生素D可能通过影响胰岛B细胞功能加重糖尿病病情，促进胰岛素抵抗[14]。本研究中, T2DM及T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平均显著高于对照组，与上述研究结论一致。对比血清25-(OH)-D3水平发现，血糖控制情况良好者血清25-(OH)-D3水平显著高于血糖控制不佳者，且患者血清25-(OH)-D3水平与Homa-β水平呈正相关，提示维生素D的缺乏可能造成T2DM合并NAFLD患者血糖控制不佳，促进胰岛素抵抗。相关研究[15]表明，维生素D可增强NAFLD患者免疫力，改善患者血清高敏C反应蛋白及丙二醛含量，减轻机体炎症反应强度，抑制脂质过氧化，而维生素缺乏可能通过炎症介质介导途径，促进NAFLD病情发展，加重患者肝炎程度。

目前，肝纤维化诊断的“金标准”为肝穿刺活检，该方法创伤性大，并不适用于临床对患者肝纤维化进展的监督，而常见的影像学方法敏感性不高，一般只有在肝病发展至肝硬化及门脉高压时才显露异常图像。NFS是诊断进展性肝纤维化的常见参考，但该评分的应用可能会受到评分者主观的干扰，目前急需一种可靠、敏感及简单的肝纤维化监测方法。研究发现，随着患者肝纤维化进展的加深，患者血清25-(OH)-D3水平逐渐下降，后经相关性分析发现, T2DM合并NAFLD患者的血清25-(OH)-D3水平与ALT水平呈正相关，提示缺乏维生素D在反映肝纤维化程度、肝功能中具有良好价值，且缺乏维生素D可能还会促进肝纤维化进展。

本研究通过比较不同血糖控制水平、不同肝功纤维化评分的T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平发现，血清25-(OH)-D3水平与患者肝纤维化及胰岛素抵抗程度具有较强的相关性，能反映患者肝功能状态。研究同时提示，血清25-(OH)-D3水可能与胰岛素抵抗一同参与肝纤维化进程，有利于NAFLD发病机制的探讨，且相比于肝穿刺活检、腹部CT扫描、腹部彩超等检查方法，血清25-(OH)-D3水平相对恒定，检测更为方便简单，具有一定的创新性。

综上所述, T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平显著高于单纯T2DM患者及健康者，且T2DM合并NAFLD血糖控制越差，患者血清25-(OH)-D3水平越低，肝纤维化程度越严重。相关性分析提示，T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平与Homa-β及ALT水平均呈正相关，提示维生素D的缺乏可能造成血糖控制不良，并促进肝纤维化进展。