达格列净对老年2型糖尿病患者肾功能和钙磷代谢的影响

孙婧，苏爱梅

(南京鼓楼医院 老年科，江苏 南京 210008)

在老年糖尿病患者中，心肾并发症是患者致死致残的主要原因，随着对糖尿病研究的深入，心-肾代谢(cardio-renal-metabolic,CAREME)共病问题愈加受到重视，在最新糖尿病指南治疗路径中，对于以慢性肾脏病(chronic kidney diseas，CKD )为主的CAREME共病治疗的策略，优先推荐钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transport2,SGLT2)抑制剂[1]。既往关于2型糖尿病患者的大型临床研究表明，SGLT2抑制剂能够为2型糖尿病患者带来心肾代谢方面的全面获益。SGLT2抑制剂可使肾脏终点事件降低47%，减少终末期肾病发生风险[2]。但对于中国老年2型糖尿病患者，达格列净对肾功能的影响仍需更多数据验证。本研究旨在进一步分析达格列净在治疗老年2型糖尿病患者过程中对肾脏的影响及其安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取我院2018年1月至2020年9月45例60岁及以上2 型糖尿病患者作为研究对象。入选标准:(1)符合2型糖尿病诊断标准，估算的肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate,eGFR)>30 ml·min-1·1.73 m-2。eGFR采用MDRD公式进行计算，即eGFR=186×血肌酐(mg·dl-1)+1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(如为女性)；(2)年龄≥60岁；(3)口服降糖药或胰岛素控制血糖，降糖方案3个月内未调整；(4)在2次数据测量间坚持服用达格列净。排除标准:(1)合并糖尿病急性并发症或手术、外伤等情况；(2)合并严重的心脑血管疾病如心肌梗死、脑血管疾病等；(3)有SGLT2 抑制剂及降压药物服用史；(4)对 SGLT2 抑制剂过敏或有其他服用禁忌。入组患者及家属均了解本研究方案的具体内容，并自愿参与本研究。

1.2 治疗方法

入院患者均按既往方案服用降糖药或使用胰岛素控制血糖，在此基础上加用达格列净(dapagliflozin，阿斯利康制药有限公司，规格10 mg·片-1，国药准字J20170040)治疗，每次10 mg，1次·d-1，早上服用。

1.3 观察指标

比较加用达格列净治疗前后肾功能指标(血尿素氮、血肌酐、肾小球滤过率、血尿酸)的变化及血钙、血磷的变化。采用日立7180全自动生化分析仪(日本)检测肾功能及血钙、血磷。实验操作严格按照说明书进行。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，正态分布的计量资料使用均数±标准差表示，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用率 (%)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

共收集45例60岁及以上2型糖尿病患者的临床资料，其中男28例，女17例，年龄60～87岁，平均(67.02±6.18)岁，治疗中位时间为11个月。

2.2 治疗前后各指标比较

患者加用达格列净治疗后，血肌酐降低,差异有统计学意义(P<0.05)；肾小球滤过率升高，差异有统计学意义(P<0.05)；血尿素氮、血尿酸无明显差异(P>0.05)。治疗后血钙较前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，血磷无明显差异(P>0.05)。见表1。

表1 治疗前后各项指标比较

3 讨 论

老年2型糖尿病患者生理功能和临床表现较一般人具有特殊性，在自身代谢水平、糖尿病临床特点、合并疾病和糖尿病并发症等方面均有所不同。老年人群本身合并肾功能不全比例较普通人群升高，对于老年2型糖尿病且估计肾小球滤过率降低的患者，降糖药物的选择需考虑肾功能方面的安全性。SGLT2作为降糖治疗的新靶点，表达于近端肾小管中，是负责肾小球滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种SGLT2抑制剂，通过选择性抑制SGLT2减少葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，增加尿糖排泄，以一种非胰岛素依赖的方式降低血糖水平。本研究通过观察老年糖尿病患者SGLT2抑制剂治疗过程中肾功能相关指标，评估达格列净对老年2型糖尿病患者肾功能的影响。

近几年国外的大型心血管转归试验表明，在合并心血管高危因素的2型糖尿病患者中，SGLT2抑制剂除能降低心衰住院风险、心血管死亡风险外，还能够减慢糖尿病肾病的进展[3]。2018年的DECLARE-TIMI 58试验表明，在2型糖尿病患者中，达格列净可将新增或恶化的肾病减少达24%，纯肾脏复合终点(eGFR下降40%，终末期肾病及肾脏原因死亡)降低达47%。2019年，CREDENCE试验发现，卡格列净可安全地降低糖尿病肾病患者的肾衰竭风险[2]。国外有研究显示，SGLT2抑制剂在治疗初期会出现eGFR少量下降，随后eGFR稳定[4]。2016年一项针对糖尿病肾病3期患者的研究发现，达格列净组均出现eGFR的一过性降低,之后未再继续下降，而安慰剂组的eGFR在整个研究过程中呈逐渐下降的趋势[5]。2020年国内一项回顾性分析结果显示，加用达格列净治疗的2型糖尿病患者eGFR水平较治疗前有所升高，但无统计学意义[6]。本研究结果显示，与加用达格列净前相比，血尿素氮无明显变化，而血肌酐较前明显降低，肾小球滤过率较前明显增加，提示达格列净治疗过程中对肾功能有明显的改善作用。2018年，一项针对SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者血尿酸影响的汇总分析发现，SGLT2抑制剂可明显降低血尿酸水平[7]。本研究也对尿酸指标进行了分析，发现加用达格列净后尿酸较前下降，但无统计学意义，可能与样本量较小有关。

有研究曾提出，由于SGLT2抑制剂主要抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，同时直接抑制钠的重吸收，驱动磷酸盐的转运，导致血磷增加，刺激甲状旁腺激素分泌，增强骨吸收[8]。初步临床数据显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗对血清钙和维生素D无明显影响，但可使血镁、磷和甲状旁腺激素少量地增加[9]。本研究也对用药前后血钙、血磷进行了分析，结果显示血钙较前升高，差异有统计学意义，血磷较前降低，但差异无统计学意义，与上述研究结果不符，考虑与样本量不足及回顾性研究有关。

综上所述，SGLT2抑制剂在老年2型糖尿病患者治疗过程中可降低患者血肌酐，增加肾小球滤过率，有较好的肾脏保护作用。关于SGLT2抑制剂与钙、磷代谢及其他骨代谢相关指标的关系有待进一步研究和完善。