文献预检索在健肝乐颗粒临床应用专家共识临床问题构建中的运用*

廖 楚 叶俊秋 惠晨阳 李恒飞 李晓东，△

1.湖北中医药大学中医临床学院 (湖北 武汉， 430065) 2.湖北省中医院肝病科 中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室 3.湖北省中医药研究院

中成药专家共识的制订工作，必须要以临床问题为向导，在参考国际指南研制的基本方法的前提下，既要保证专家共识的科学、实用的共性，又要充分体现中成药的特点和个性，使专家共识制作的技术规范在可重复的实践过程中积累经验。中华中医药学会制定的相关技术规范，在实践中不断地创新和完善，文献预检索即为最新版本的技术方案种所增加的一步[1]。健肝乐颗粒是国家乙类中成药，其临床应用专家共识的研制工作，严格按照中华中医药学会标准化办公室的“十步法”展开，临床问题的构建以“专家访谈”和“临床应用调研”这两个步骤为基础，在实施专家访谈和临床应用调研之前以文献预检索法为指导，对健肝乐颗粒及其相关品种的中成药进行了宏观了解，更有助于“专家访谈”提纲的形成和“临床应用调研”问卷问题的设置，最终更好地构建临床问题。笔者将文献预检索这一方法和步骤运用在健肝乐颗粒临床应用专家共识的临床问卷问题的构建中，使问卷问题设计更加合理，更具针对性。

1 本品种及同类中成药文献发表情况

文献预检索的目的是事先了解证据总体情况，不需要正式系统地全面地获取证据信息。关于中成药文献发表情况的检索，以简单检索为原则，限制检索策略，依据中华中医药学会标准化办公室的检索建议《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》及《国家基本药物目录》来获取相关信息。

1.1 健肝乐颗粒及同品种的相关中成药信息 通过检索国家医保目录及国家基本药物目录可知，健肝乐颗粒属于“清肝解毒剂”，去除组成及功效相同但剂形不同的药品，如去除护肝丸保留护肝片。得出与其属于同一类的有中成药共计16种。

1.2 健肝乐颗粒及同类中成药文献发表情况 健肝乐颗粒及同类中成药文献发表情况仅检索中国知网数据库(CNKI)和美国国立医学图书馆(PubMed)，检索时间为各数据库建库至2020年10月1日。中文检索词：健肝乐颗粒、病毒性肝炎、肝炎、养血护肝、解毒止痛、肝阴不足证。英文检索词：Jian'ganle Granules、Viral hepatitis、hepatitis。文献的发表类型及语种不限。健肝乐颗粒总文献数量为26篇，且文献总数在同类中成药中排名为第14位。下表16种中成药均按上述检索规则检索，见表1。

表1 健肝乐颗粒及同类中成药文献发表情况 (篇)

1.3 健肝乐颗粒临床研究文献详情 健肝乐颗粒文献26篇临床研究14篇，病例报告3篇，动物试验1篇，药理研究6篇，其他类型3篇；其中14篇随机对照实验(RCT)中研究对象有6篇是慢性乙型肝炎(CHB)，3篇是抗结核药物所致的肝损伤，2篇是药物性肝损伤，1篇是乙型肝炎肝硬化，1篇是晚期血吸虫肝病，1篇是非酒精性脂肪性肝病。这13篇文献中均未报告疾病的中医证型，见表2。

1.4 健肝乐颗粒相关经典名方的文献发表情况 健肝乐颗粒是以《伤寒论》芍药甘草为基础，运用现代技术研发而成。通过检索CNKI获得芍药甘草汤的文献发表情况，检索时间为各数据库建库至 2020年12月1日。中文检索词为芍药甘草汤、肝炎，文献的发表类型及语种不限。

检索系统评价0篇，RCT 2篇。梁红梅等[15]将96例慢性重度CHB患者随机分为两组，对照组51例，以恩替卡韦抗病毒、保肝退黄等西药综合对症支持治疗；治疗组45例, 在上述综合治疗的基础上加服芍药甘草汤治疗, 1剂/d，水煎分两次服，两组均以2个月为观察期，观察两组患者治疗有效率，治疗前后临床症状体征、肝功能、PTA改善情况，HBV DNA阴转率及重型肝炎发生率。该临床研究得出芍药甘草汤联合综合疗法对重度CHB有较好的临床疗效，安全性高，能降低重型CHB发生率，具有较高的临床应用价值的结论。李玢玢[16]选取96例CHB患者，依据治疗方案不同将其分成对照组(45例)，采用拉米夫定治疗； 观察组(51例)，采用芍药甘草汤联合拉米夫定治疗。比较两组治疗1年后临床疗效、治疗前及治疗1年后肝功能指标：谷草转氨酶(AST)，谷丙转氨酶(ALT)，总胆红素(TBil)。该临床研究得出CHB患者采用芍药甘草汤联合拉米夫定治疗，可有效改善患者肝功能。

表2 健肝乐颗粒临床研究文献基本特征

2 指南和专家共识中推荐的治疗相关疾病的中成药

通过检索常用指南和专家共识的相关数据库，排除文献中重复及有关特殊人群治疗的部分，共获取到CHB相关指南和专家共识相关文献20篇，其中包括指南14篇(12篇西医指南、2篇中医指南)、专家共识7篇(5篇西医专家共识、2篇中医专家共识)，英文指南/共识中并无中成药推荐，仅《慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018版)》有明确推荐，被写入该指南且属于健肝乐颗粒同类的中成药有：乙型肝炎清热解毒冲剂(颗粒、胶囊)、双虎清肝冲剂。

3 CHB相关指南中的推荐用药方案

将检索得到的具有证据等级和推荐强度的相关指南纳入并进行整理，符合条件的相关指南共11篇，且均将抗病毒治疗作为CHB的首选治疗方式，见表3。

表3 指南中推荐的CHB用药方案

4 文献预检索结果对临床问题形成的建议

健肝乐颗粒文献发表数量与同类中成药发表文献数量相比无明显优势。临床问卷调研设计应该考虑到问题的质量及数量设置的合理性，以获取权威专家的用药经验及临床医生最广泛关注的用药问题，弥补证据不足。

4.1 研究对象 健肝乐颗粒治疗对象的相关文献中，有6篇RCT的研究对象是CHB患者，且基本都以改善肝功能为观察指标，在构建临床问题时应考虑健肝乐颗粒在改善CHB患者肝功能异常方面的疗效；有3篇RCT文献的对象是(结核)药物性肝损伤，在构建临床问题时应考虑健肝乐颗粒对药物性肝损伤患者肝功能指标的疗效。健肝乐颗粒无论是说明书适应证还是相关文献中均未包含对其适应证候的描述，只有对其作用功效的概括，建议构建临床问题时，根据药物组成及药物主治功效结合CHB和药物性肝损伤的临床指南对其证候进行描述。

4.2 干预措施 在干预、对照措施方面，健肝乐颗粒发表的3篇RCT文章均将单用健肝乐颗粒作为对照措施，其他10篇均为健肝乐颗粒加上其他基础治疗，建议在构建临床问题时考虑是否可以单独使用健肝乐颗粒，考虑在何种情况下可以发挥其替代作用，同时也应考虑健肝乐颗粒的联合用药情况，比如何种情况下可以发挥补充作用，联合应用的疗效是否优于单用他药等。

健肝乐颗粒药品说明书剂量为每次6 g(1袋)，每日2次，并未提及疗程。14项RCT研究中的用药剂量为每日2次，每次6 g(1袋，无糖型)/每次15 g(1袋，有糖型)，疗程为2周～18月不等。建议在构建临床问题时可考虑上述剂量和疗程。

健肝乐颗粒是《伤寒论》芍药甘草汤基础上研制而成的，没有药味加减。芍药甘草汤在临床上广泛用于颈椎病、胃脘痛、三叉神经痛等内外科疾病，但芍药甘草汤治疗CHB的文章较少，2篇RCT结果显示，健肝乐颗粒与抗病毒药物合用时，在改善患者肝功能(ALT、AST、TBil)情况与单独用抗病毒治疗相比具有优势。建议在构建临床问题时，在全面比较健肝乐颗粒与芍药甘草汤“方”“药”“证”“效”各方面异同点的情况下，充分考虑芍药甘草汤相关的文献研究内容和结果是否可以作为健肝乐颗粒专家共识证据评价的支撑材料。

4.3 对照措施 5项RCT的对照措施为中成药，8项RCT的对照措施为西医常规治疗。建议考虑与CHB的阳性治疗方法(现有指南中推荐的治疗方法为抗病毒治疗)相比，健肝乐颗粒治疗有何特色，如果在整体治疗上不具有优势，在改善某些单一症状上可能具有一定的独特之处，因芍药甘草汤本身就具有养血柔肝、缓急止痛的作用，且临床多应用于改善某些疾病因炎症或平滑肌痉挛引起的疼痛症状，CHB或其他急慢性肝病患者常存在肝区疼痛不适的表现，且现有指南中尚未推荐相关治疗以改善肝病患者的胁痛症，建议考虑健肝乐颗粒是否能够在改善肝病患者的胁肋疼痛方面凸显其疗效。

专家共识中推荐治疗CHB的中成药中包含了多种与健肝乐颗粒同类的中成药，其相关临床研究较多，且文献总量相比健肝乐颗粒也更具优势，建议在构建共识临床问题之前的专家访谈和问卷调研中，应考虑涉及相互优劣势对比的相关问题。

4.4 结局指标 肝功能作为CHB患者分期和是否需要启动抗病毒治疗的重要参考指标，且患者肝功能异常通常表现为ALT、AST、TBil等指标升高并伴有肝区不适、乏力、纳差、恶心等症状，肝功能通常被作为临床研究的基础观察指标之一。

健肝乐颗粒相关RCT报告的结局指标包括临床症状改善、肝功能、乙型肝炎病毒标志物、不良反应、HBV DNA、总有效率等指标，除了1篇晚期血吸虫病没有将肝功能作为结局指标之外，其余13篇研究均将肝功能指标作为结局指标，另外乙型肝炎病毒标志物和HBV DNA这两个指标用得也相对较多。建议构建临床问题将肝功能作为基础结局指标，考虑是否将乙型肝炎学清学指标和HBV DNA指标纳入结局指标之中。

由于其研究很少报告不良反应这一结局，文章中常很少详细涉及不良反应的介绍，建议参考国家不良反应检测中心检索得到的不良反应报告在构建临床问题前的专家访谈提出讨论，将不良反应的系列问题包含在在临床调研问卷的设计当中。

5 结论

文献预检索是中成药临床应用专家共识制定流程中新增的步骤，主要目的是通过简单的文献检索和梳理，宏观了解本品种及其同类中成药的文献研究现状和指南收录情况，更有助于分析本品种中成药的优劣势所在，为专家共识的制作过程中的临床问题构建提供思路，与研制流程的其他步骤环环相扣。文献预检索这一方法和步骤，在中成药临床应用专家共识研制的规范化流程中起着重要作用，需要结合具体的共识编制项目去实践和积累经验，使其趋向成熟。