妇科恶性肿瘤患者术后深静脉血栓危险因素的Meta分析

张玲，江锦芳，周帅，刘凌，张寒琼，蒋婷，黄思明

（1.广西医科大学肿瘤医学院，广西南宁530021；2.广西医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科，广西南宁530021）

宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和病死率呈现明显上升趋势，严重威胁女性身心健康[1]。目前，手术仍是治疗妇科恶性肿瘤的主要手段，而深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）是妇科恶性肿瘤患者术后最常见的并发症之一[2]。据有关研究[3]报道，妇科恶性肿瘤患者术后DVT 发生率高达26.8%，其中卵巢癌术后DVT 发生率约为13.0%，宫颈癌约为9.8%，子宫内膜癌约为4.0%。DVT 不仅会影响患者治疗进程，延长住院时间，降低生活质量，还可诱发肺栓塞，严重威胁患者的生命安全[4]。因此，在临床实践中积极预防和降低DVT 的发生发展至关重要。鉴于国内外有关妇科恶性肿瘤患者术后DVT 危险因素的结论尚不统一，且各研究质量参差不齐、样本量相对较小，故本研究通过Meta 分析的方法明确妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素，以期为临床医护人员预防和降低妇科恶性肿瘤患者术后DVT 的发生提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ⑴研究类型：队列研究或病例对照研究，语种仅限于中英文；⑵研究对象：经病理组织学确诊为妇科恶性肿瘤（主要为宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌） 且接受妇科手术治疗者，年龄≥18 岁；⑶术后经彩色多普勒超声检查或超声检查发生DVT 者；⑷结局指标：术后DVT 的危险因素，且提供危险因素的OR值及其95%CI值。

1.1.2 排除标准 ⑴重复发表的文献；⑵会议论文、病理报告、综述及未公开发表的文献；⑶摘要信息不全、无法获取全文或文献中原始数据无法转换后使用者；⑷指标定义与多数文献差异较大者。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science（WOS）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国全文期刊数据库（CNKI）、维普数据库（VIP） 和万方数据知识服务平台（Wanfang Data），检索时限均为建库至2020年3月。检索方式为主题词结合自由词，检索词包括：Female；Genital Neoplasms；Gynecologic Neoplasm；Gynecologic Neoplasm；Female Genital Neoplasm；Uterine Cervical Neoplasms；Cervical Neoplasm；Cancer of the Uterine Cervix；Cancer of the Cervix；Cervical Cancer；Uterine Cervical Cancer；Endometrial Neoplasms；Endometrial Carcinoma；Endometrial Cancer；Cancer of the Endometrium；Carcinoma of Endometrium；Endometrium Carcinoma；Ovarian Neoplasms；Ovarian Neoplasm；Ovary Neoplasm；Ovary Cancer；Ovarian Cancer；Cancer of the Ovary；Postoperative Period；Post Operation；After Surgery；Postsurgical；Venous Thrombosis；Phlebothrombosis；Venous Thromboses；Deep Vein Thrombosis；Deep Vein Thromboses；Deep Vein Thrombosis；Deep-Venous Thrombosis；Deep-Venous Thromboses；Risk Factor；Hazards；Influence Factor；Related Factor；Cohort study；Case Control study。中文检索词包括：生殖器肿瘤；女（雌）性；宫颈肿瘤；子宫内膜肿瘤；卵巢肿瘤；妇科恶性肿瘤；妇科肿瘤；妇科恶性肿瘤；宫颈癌；子宫内膜癌；卵巢癌；手术后期间；手术；术后；静脉血栓形成；下肢深静脉血栓；深静脉血栓；静脉血栓；危险因素；影响因素；相关因素；诱发因素。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 名研究者独立完成文献检索、筛选和资料提取。所有文献均导入Endnote X8 软件中进行去重，通过阅读文献和摘要进行初筛，排除不相关的文献，对符合纳排标准的文献进行全文阅读再次筛选，确定纳入与否。当对纳入文献存在争议时，交由院内循证小组裁决。资料提取内容包括：作者、年份、国家、研究类型、病例组和对照组例数、危险因素等。

1.4 纳入文献的质量评价

由2 名研究者独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[5]对所纳入的队列研究或病例对照研究进行文献质量评价。当文献评价结果存在分歧时，交由院内循证小组仲裁解决。NOS 量表包含2 个部分，分别适用于队列研究和病例对照研究的质量评价，每部分均由研究人群选择、可比性、暴露或结果评价3 个栏目组成，总分均为9 分。

1.5 统计学处理

采用Revman 5.3 软件进行数据统计分析，分类变量采用OR值作为效应指标，区间估计采用95%CI值表示。当异质性检验P≥0.1，I2≤50%时，表明各研究间具有同质性，采用固定效应模型合并效应量；若异质性检验P＜0.1，I2＞50%时，提示各研究间存在异质性，使用敏感度分析或亚组分析探究异质性来源，如若异质性仍较大时，改用随机效应模型或放弃效应量合并，采用一般定性描述分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得相关文献860 篇，其中PubMed（n=122）、Cochrane Library（n=192）、Embase（n=102）、WOS（n=17）、CBM（n=24）、CNKI（n=104）、VIP（n=101）、Wanfang Data（n=198），Endnote X8 去除重复文献后获得482 篇，阅读题目和摘要后剔除主题不符、研究类型不符、会议论文、摘要信息不全的文献后剩余105 篇，通过阅读全文排除不符合纳排标准、数据无法提取或转换或使用或存在数据缺失的文献，最终纳入文献19 篇[6-24]。具体文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果Figure 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入的19 篇文献[6-24]中，17 篇病例对照研究[6-22]，2 篇队列研究[23-24]，共包含4 964 例患者，病例组累计1 040 例，对照组累计3 924 例；质量评价得分8 分4 篇、7 分10 篇、6 分5 篇；共36 项危险因素，其中10 项危险因素进行了数据合并行Meta 分析。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 既往有DVT 史 4 项研究[6,18,22-23]报告了既往DVT 史对妇科恶性肿瘤患者术后DVT 的影响，3 篇病例对照研究，1 篇队列研究。各研究间不存在统计学异质性（P=0.14，I2=45%），采用固定效应模型对其进行Meta 分析，结果显示既往有DVT 史是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=3.70，95%CI=2.15～6.35，P＜0.001）（图2）。

图2 既往DVT史与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 2 Forest plot of relationship between previous history of DVT and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.2 年龄 3 项研究[7,14,4]报道了年龄与妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的关系，2 篇病例对照研究，1 篇队列研究。各研究间存在统计学异质性（P＜0.001，I2=90%）。通过敏感度分析可知，Mastuo等[24]的研究是异质性的主要来源。剔除该研究后，Meta分析结果显示年龄是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=2.99，95%CI=1.85～4.82，P＜0.001，I2=0%）（图3）。

图3 年龄与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 3 Forest plot of relationship between age and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.3 高血压 3 项研究[7,14,20]报了高血压对妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的影响，均为病例对照研究。各研究间不存在统计学异质性（P=0.40，I2=0%）。采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示高血压是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=2.25，95%CI=1.32～3.83，P=0.003）（图4）。

图4 高血压与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 4 Forest plot of relationship between hypertension and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.4 手术时间 3 项研究[7,10,20]报了手术时间与妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的关系，均为病例对照研究。各研究间存在统计学异质性（P=0.03，I2=70%）。通过敏感度分析可知，邹果芳等[7]的研究是异质性的主要来源。剔除该研究后，Meta 分析结果显示手术时间是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=1.03，95%CI=1.02～1.04），P＜0.001，I2=47%）（图5）。

图5 手术时间与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 5 Forest plot of relationship between operative time and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.5 体质量指数（BMI） 7 项研究[8,10,16-18,20,24]报了BMI 与妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的关系，6 篇病例对照研究，1 例队列研究。各研究间存在统计学异质性（P＜0.001，I2=90%）。通过敏感度分析可知，Mastuo 等[24]、刘胜楠等[10]和罗成燕等[18]研究是异质性的主要来源。剔除相关研究后，Meta 分析结果显示BMI 是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=1.87，95%CI=1.55～2.25，P＜0.001，I2=47%）（图6）。

图6 BMI与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 6 Forest plot of relationship BMI and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.6 术后卧床时间 3 项研究[8,16-17]报告了术后卧床时间与妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的关系，均为病例对照研究。各研究间不存在统计学异质性（P=0.48，I2=0%），采用固定效应模型对其进行Meta 分析，结果显示术后卧床时间是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=3.17，95%CI=2.56～3.92，P＜0.001）（图7）。

图7 术后卧床时间与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 7 Forest plot of relationship between length of postoperative stay in bed and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.7 纤维蛋白原 6 项研究[8,12-13,15-17]报告了术后纤维蛋白原与妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的关系，均为病例对照研究。各研究间不存在统计学异质性（P=0.66，I2=0%），采用固定效应模型对其进行Meta 分析，结果显示术后纤维蛋白原是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=2.80，95%CI=2.26～3.47，P＜0.001）（图8）。

图8 术后纤维蛋白原与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 8 Forest plot of relationship between postoperative fibrinogen level and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.8 肿瘤分期 8 项研究[10,12-14,19-20,22,24]报了肿瘤分期与妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的关系，7 篇病例对照研究，1 篇队列研究。各研究间存在统计学异质性（P=0.009，I2=63%）。通过敏感度分析可知，刘胜楠等[10]的研究是异质性的主要来源。剔除该研究后，Meta 分析结果显示肿瘤分期是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=2.56，95%CI=1.83～3.57，P＜0.001，I2=0%）（图9）。

图9 肿瘤分期与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 9 Forest plot of relationship between tumor stage and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.9 淋巴结转移 3 项研究[14,20-21]报告了淋巴结转移对妇科恶性肿瘤患者术后DVT 的影响，均为病例对照研究。各研究间不存在统计学异质性（P=0.14，I2=49%），采用固定效应模型对其进行Meta分析，结果显示发生淋巴结转移是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=2.88，95%CI=1.58～5.25，P=0.000 6）（图10）。

图10 淋巴结转移与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 10 Forest plot of relationship between lymph node metastasis and postoperative DVT in gynecological cancer patients

2.3.10 D-二聚体 5 项研究[14-15,18-19,21]报了D-二聚体水平高对妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的影响，均为病例对照研究。各研究间存在统计学异质性（P＜0.001，I2=87%）。通过敏感性分析可知，许文君等[21]的研究是异质性的主要来源。剔除该研究后，Meta 分析结果显示D-二聚体水平高是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素（OR=2.52，95%CI=1.84～3.43，P＜0.001，I2=0%）（图11）。

图11 D-二聚体与妇科恶性肿瘤患者术后DVT关系的森林图Figure 11 Forest plot of relationship between D-dimer and postoperative DVT in gynecological cancer patients

3 讨论

3.1 患者相关因素

本研究结果显示，年龄、BMI、术后卧床时间是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素。老年妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 风险增加了2.99 倍。血流缓慢、血液高凝状态、血管内皮损伤是DVT 形成最常见的原因。随着年龄的增长，患者身体各项器官功能往往处于衰退状态，日常活动减少，血液黏稠度增加，静脉回流减慢，致使患者极易发生血栓[24]。此外，随着年龄的增长，患者的体内血液凝血-抗凝系统功能也会发生一系列变化，其中最常见的为血管内皮细胞中血栓形成因子浓度升高，抗凝血酶等物质下降，导致老年患者血液系统中凝血-抗凝平衡被破坏，进而诱发血栓形成[25]。BMI 是影响妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素。姜侃等[26]指出，BMI＞30 kg/m2的妇科恶性肿瘤患者术后发生血栓的风险增加了3倍。因肥胖患者多数存在血脂异常状况，存在血液黏稠、血流速度缓慢现象[27]；此外，国外研究[28-29]指出，肥胖作为一种慢性炎症状态会促使患者体内IL-6 炎性细胞因子的增加，而IL-6 炎性细胞因子又会通过促进促凝血因子的释放直接加重DVT 的发生风险。因此针对拟实施妇科恶性肿瘤根治术的患者，如术前BMI 过高，应建议患者通过营养管理及锻炼等措施待其BMI 控制合理后再行手术[8]。术后卧床时间长的妇科恶性肿瘤患者术后易发生DVT。术后卧床时间长的患者可能在手术后活动较少，静脉回流减慢或停滞时间较长，血小板凝集造成血管内皮细胞的损伤，致使血小板活化，从而激活凝血，导致血栓的发生[23,30]。周其印等[8]研究指出，应在妇科恶性肿瘤患者术后24～48 h 尽早让其进行床旁活动，当其术后连续卧床时间＞64.5 h，建议临床医护人员和家属尽量帮助患者下床活动，若患者仍不能下床活动应为患者做膝关节屈伸及踝关节自主运动，为患者经常更换体位以改善患者血液循环，预防DVT 的发生。

3.2 疾病相关因素

既往有DVT 史、合并高血压、手术时间长、肿瘤分期III～IV、有淋巴结转移的妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的风险较大。既往有DVT 史是恶性肿瘤患者发生DVT 的重要危险因素[31]。文献[32]报道，既往存在DVT 史患者血液往往处于高凝状态，极易再次发生血栓症状，其中10年内复发的患者比例高达30%。高血压患者全身细小动脉痉挛不仅会致使血流管腔狭窄，血流阻力增加，进而影响到患者静脉回流，还会损伤血管内皮细胞；高血压患者血液常常存在血浆容量下降而细胞外液容量增加致使红细胞比积上升，导致血浆黏稠度增加；再者，高血压会直接影响到患者红细胞聚集性，使得体内血液流动时血小板被中心流动的红细胞推向血管壁，出现血小板聚集现象，导致血栓发生概率增加[7,33]。手术时间长也是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素。手术治疗作为一种有创、侵入性治疗手段，会引起机体的应激反应，手术创伤会直接促进患者体内凝血酶原的释放，促进患者血液高凝状态的形成[33-34]；再者，术中长时间保持截石位或者气腹均会影响患者血流动力学，导致下肢静脉血液回流阻力越大，或静脉回流障碍，进而致使血栓形成[20,35]。晚期恶性肿瘤患者往往会伴有凝血功能指标异常的现象，如体内凝血因子失衡、血小板功能亢进等，这均与DVT 的发生密切相关[36]。与正常人相比，恶性肿瘤患者更容易发生DVT，约一半的恶性肿瘤患者以及高达90%的淋巴结转移的患者会在一个或多个常规凝血参数中表现出异常[31]，恶性肿瘤患者血液抗凝系统和纤溶系统常处于失衡状态，肿瘤细胞自身即可释放促凝血因子和少量凝血酶引发血液高凝状态，而发生淋巴结转移的恶性肿瘤患者其体内血液循环中肿瘤细胞以及相关促凝因子含量更高，血液高凝状态更严重，因而DVT 形成的风险更高[37]，因此有研究[38]指出，对于晚期患者，特别是卵巢癌和子宫内膜癌的患者，应该进行CT 扫描和腿部静脉超声检查。

3.3 生化指标相关因素

纤维蛋白原高、D-二聚体高的妇科恶性肿瘤患者术后并发DVT 的风险增加。有研究[39]表明，血液中纤维蛋白原以及D-二聚体与DVT 形成过程紧密相关，纤维蛋白原是一种由肝脏细胞合成分泌的凝血因子，当人体的纤溶系统激活以后，纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体与第XIII 因子形成交联，经纤溶酶诱导水解成D-二聚体。当体内纤维蛋白原升高时，纤维蛋白溶解亢进，D-二聚体的产生增加，血液处于高凝状态，血液黏稠度增加，血液流速减慢，易导致血栓的形成[40-41]。在临床实践中，D-二聚体（纤维蛋白降解的最终产物）的测定目前已被作为DVT 形成的一种简单的筛查实验[40,42-44]，Kawaguchi 等[45]指出，当卵巢癌患者进行治疗前D-二聚体浓度高于1.5 µg/mL 的临界值时，患者应进行下肢静脉超声检查。

本研究结果显示，既往有DVT 史、年龄大、合并高血压、手术时间长、BMI 增加、术后卧床时间长、纤维蛋白原≥4 g/L、肿瘤分期III～IV、发生淋巴结转移、D-二聚体高等是妇科恶性肿瘤患者术后发生DVT 的危险因素。临床医护人员应结合本研究结果积极识别术后易发生DVT 的妇科恶性肿瘤高危人群，并提供针对性的护理措施预防或降低其术后发生DVT 风险。本研究仍存在一定的局限性：本研究只检索了中英文文献且只纳入公开发表的文献，未涉及灰色文献；各研究间病例选择、样本量差异可能会增加研究间异质性，对研究结果具有一定的影响；本研究发现研究中尚有其他危险因素如术后给予止血药、PICC 置管、吸烟等对妇科恶性肿瘤患者术后DVT 的发生产生影响，但由于所涉及的文献仅有1 篇或2 篇或文献中相关数据无法提取和转化后使用，导致其无法进行Meta 分析。因此，建议未来开展更多高质量、大样本多中心研究进一步验证。