高频rTMS对轻度认知障碍患者认知功能及神经活动的影响*

王 涛，郭志伟，杜泳荟，蒋 依，母其文

(川北医学院第二临床医学院/南充市中心医院医学影像科&脑功能康复与成像研究所，四川南充 637000)

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常衰老与临床痴呆之间的一种高风险认知减退状态，客观存在认知功能损害，但患者基本生活能力未受损害，未达到痴呆的诊断标准[1]。中国最新认知障碍患病率调查研究数据显示，60岁及以上人群MCI的患病率约为15.54%，总人数约3 877万[2]。平均每年约10%～15%的MCI会进展为阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)[3]。但是，目前尚无可有效延缓MCI向AD进展的药物。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作为一种无创的神经电生理刺激技术，在改善MCI患者认知功能并延缓向AD的进展方面已取得较好的疗效[4]。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)可有效地反映大脑功能活动的异常状态、神经活动改变，可对治疗效果进行客观监测，为临床探索早期干预MCI提供了新的思路。本研究基于rs-fMRI来研究高频rTMS对MCI患者认知功能的改善效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2020年6-12月在南充市中心医院及南充市顺庆区和平路卫生服务中心筛查的MCI患者40例，采用随机数字表法分为真刺激组和伪刺激组各20例。

入组标准参照中国痴呆与认知障碍诊治指南[5]：(1)患者、知情者报告，或由有经验的临床医师发现认知的损害；(2)存在一个或多个认知功能域损害的客观证据(来自认知测验)；(3)复杂的工具性日常能力可有轻微损害，但具有独立的日常生活能力；(4)尚未达到痴呆的诊断标准。

排除标准：(1)伴有引起认知功能障碍的其他疾病(如甲状腺功能亢进，抑郁症，癫痫家族史，头颅创伤史，脑肿瘤等)；(2)有幽闭恐惧症倾向者，体内有金属植入物或异物者；(3)伴有严重心、脑、血管疾病者；(4)严重听力及视力障碍者；(5)存在严重的焦虑及抑郁状态；(6)非右利手者；(7)拒绝配合完成检查及治疗者。

1.2 研究方法

1.2.1神经心理学量表

所有受试者均在安静的环境下独立进行神经心理学量表测试，依次进行简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利尔认知评估量表-基础版(Montreal Cognitive Assessment- basic,MoCA-B)、听觉词汇学习测验(Auditory Verbal learning Test,AVLT)、波士顿命名测试(Boston Naming Test,BNT)、动物词语流畅性测验(Animal Verbal Fluency Test,AFT)、连线测试A/B(Trail Making Test,TMT-A/B)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)、缺血指数量表(Hachinski Ischemic Score,HIS)、工具性日常生活活动量表(Instrumental Activities of Daily Living Scale,IADL)、临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)。MMSE、MoCA-B、AVLT、BNT、AFT、TMT-A/B作为观察指标治疗前后均要评测，其余量表在治疗前评测1次。

1.2.2测试静息运动阈值

本研究采用MagPro R30经颅磁刺激仪，MCF-B65蝶形线圈，在安静状态下，单次刺激受试者大脑左侧运动皮层，能引起右手指拇短展肌肌肉收缩的最小阈值，即为静息运动阈值。

1.2.3rTMS刺激参数

刺激频率10 Hz，刺激部位为左侧背外侧前额叶，刺激强度90% RMT，每天给予30个序列，每个序列50个脉冲，序列间隔时间25 s，每天刺激总时长14 min 32 s，连续治疗10 d。伪刺激组采用伪刺激线圈，两组治疗参数完全相同。

1.2.4MR图像采集

采用美国GE 1.5T MRI分别于治疗前后进行rs-fMRI图像采集。扫描前嘱受试者闭眼、放松状态，避免思维活动，保持头部静止。扫描参数：重复时间(TR)2 000 ms，回波时间(TE)40 ms，视野(FOV)24.0 cm×24.0 cm，矩阵64×64，翻转角90°，层厚5.0 mm，体素大小3.75 mm×3.75 mm×5.00 mm，共采集140个时间点的全脑图像。扫描方位平行于前后联合行斜轴位扫描，扫描范围从颅顶至枕骨大孔。

1.2.5数据处理

剔除最初5个时间点的数据以去除初始不稳定信号，然后依次进行时间校正、头动校正、空间标准化、平滑。应用傅里叶变换将预处理图像每个体素的时间序列转换为频率范围，获得功率谱。将全脑每个体素内信号频率的功率谱开方后平均，进而得到0.01～0.08 Hz频段的低频振幅(ALFF)值及平均ALFF值图像。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料

试验过程中，真刺激组1例中途退出，因此真刺激组最终纳入受试者19例，伪刺激组纳入受试者20例。两组患者性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、HAMA、HAMD、HIS、IADL、CDR得分差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 纳入受试者基本信息

2.2 两组治疗前后神经心理学量表评分比较

两组患者的基线评分差异均无统计学意义(P>0.05)。相比于治疗前，治疗后真刺激组患者的MMSE、MoCA-B、AVLT(瞬时记忆、N4、N5、N7)、BNT、AFT评分均显著升高，TMT-A/B评分显著降低(P<0.05)；治疗后伪刺激组患者的AVLT(瞬时记忆、N4)评分显著升高(P<0.05)。治疗后两组间患者的MMSE、MoCA-B、AVLT(瞬时记忆、N4、N5、N7)、BNT、TMT-A评分差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后认知功能评分比较分)

续表2 两组治疗前后认知功能评分比较分)

2.3 ALFF值比较

相比于治疗前，治疗后真刺激组患者ALFF值升高的脑区包括：右侧岛叶、右侧岛盖部额下回；ALFF值降低的脑区包括：左侧枕中回、左侧角回、左侧舌回，见图1，表3。治疗后伪刺激组ALFF值升高的脑区包括：右侧颞上回、右侧岛叶、左侧岛叶；ALFF值降低的脑区包括：右侧枕中回、右侧颞中回、左侧颞中回(AlphaSim校正，P<0.05)，见图2，表4。

红色区域：ALFF值显著升高的脑区；蓝色区域：ALFF值显著下降的脑区。图1 真刺激组治疗前后ALFF值比较

红色区域：ALFF值显著升高的脑区；蓝色区域：ALFF值显著下降的脑区。图2 伪刺激组治疗前后ALFF值比较

表3 真刺激组治疗前后的ALFF值显著改变的脑区

表4 伪刺激组治疗前后的ALFF值显著改变的脑区

2.4 相关性分析

将真刺激组中每个患者上述差异脑区治疗前后的ALFF改变值与神经心理学量表改变值进行Pearson相关性分析发现：左侧枕中回的ALFF改变值与TMT-B评分改变值(r=0.57,P=0.02)、左侧舌回的ALFF改变值与AVLT-N4评分改变值(r=-0.58,P=0.02)存在显著相关，见图3。

A：左侧枕中回；B：左侧舌回。图3 左侧枕中回、舌回ALFF改变值与TMT-B评分改变值的Pearson相关性分析

2.5 不良反应

真刺激组2例患者在首次治疗后出现短暂性头晕，自诉可忍受，症状均在1 h内消失。此外，无其他不良反应。

3 讨 论

3.1 rTMS对认知功能评分的影响

在总体认知功能方面，本研究显示，治疗后真刺激组MCI患者的MMSE和MoCA-B评分显著升高，伪刺激组评分无显著改变，表明rTMS可有效改善MCI患者的总体认知功能。XU等[6]通过Meta分析进一步证实了rTMS在整体认知功能方面的积极效果。记忆功能是指从大脑中存储、维持和检索知识或信息的能力，是大脑的高级认知功能。记忆功能障碍是MCI患者最典型的特征，多项研究显示MCI患者记忆编码能力有明显降低[7]。在记忆功能方面，本研究显示，治疗后真刺激组AVLT量表中瞬时记忆、N4、N5、N7评分较治疗前均有显著升高，且治疗后与伪刺激组存在显著差异，表明rTMS可有效改善MCI患者的记忆功能，且真刺激组改善程度大于伪刺激组。温秀云等[8]的研究亦出现类似的结果。rTMS在记忆功能方面改善效果是值得肯定的，可有效延缓记忆损害的进程。本研究发现，伪刺激组治疗后瞬时记忆和N4评分升高，可能是由于量表所带的短期学习效应或安慰剂效应。关于伪刺激引起的治疗效应目前尚存在许多争议，值得认真对待。语言功能是人类特有的高级认知功能，是一种通过语言呈现的符号通信系统，是MCI患者易损功能之一,语言任务表现的改变通常被认为是识别MCI和阿尔茨海默病的重要标志。在语言功能方面，本研究rTMS治疗后真刺激组BNT和AFT评分较治疗前显著升高，伪刺激组评分无显著改变，表明rTMS可有效改善MCI患者的语言功能。CHOU等[9]的Meta分析显示rTMS在恢复语言功能方面的良好效果。治疗后两组对比分析，BNT评分存在显著差异，这说明rTMS对真刺激组语言功能的改善更明显。执行功能是人体最复杂的高级认知功能，包括认知控制和思维，以及各种相关过程的行为控制。执行功能是MCI患者另一个容易损害的认知领域。在执行功能方面，本研究显示，治疗后真刺激组TMT-A和TMT-B评分较治疗前减低，伪刺激组评分无显著改变，表明rTMS可有效地改善MCI患者的执行功能。PADALA等[10]研究报道前额叶皮层在掌握执行功能方面起着至关重要的作用，rTMS刺激DLPFC对MCI伴有执行功能的患者起着积极的作用。总之，rTMS对MCI患者认知功能改善的效果主要体现在了记忆力、语言功能、执行功能方面。

3.2 rTMS对神经活动的影响

MCI患者存在广泛的脑自发活动改变。本研究采用ALFF作为观察局部脑区活动变化的指标。结果发现，真刺激组患者的右侧岛叶、右侧岛盖部额下回的ALFF值显著增高；左侧枕中回、左侧角回、左侧舌回的ALFF值显著降低。本研究rTMS治疗后多个脑区神经活动的改变，说明rTMS可通过改变局部神经元活动来改善认知功能损害。PAN等[11]研究表明，MCI患者ALFF值降低的脑区主要位于双侧楔前叶/扣带回、双侧额岛叶皮层、左侧枕颞叶皮层、右侧缘上回，ALFF值升高的脑区主要位于右侧舌回、左侧枕中回、左侧海马、左侧颞下回。本实验rTMS治疗后多个脑区神经活动的改变，说明rTMS可通过改变局部神经元活动来改善认知功能损害。岛叶在认知功能控制中起着关键的作用[12]，调节脑岛叶的活动对临床治疗MCI患者具有很大的价值。岛叶与前扣带回、颞极、前额叶、额顶盖等都有着密切的联系。LI等[13]研究认为岛叶神经活性增强可以解释视觉和语义记忆功能的改善。在认知控制系统的调节过程中，右侧岛叶的激活是个关键点。岛叶-额叶岛盖区域是大脑执行任务控制的关键脑区，在保持策略稳定和任务模式方面起着核心作用[14]。额叶是大脑最复杂的区域之一，关系着决策制定、控制行为、学习功能、记忆存储等。因此，额叶被认为是MCI患者的记忆处理中心。相关性分析发现，真刺激组患者左侧枕中回ALFF改变值与TMT-B改变值、左侧舌回ALFF改变值与AVLT-N4改变值显著相关，表明rTMS可能是通过改变枕中回及舌回的神经活动来改善执行和记忆功能的损害。本研究还观察到rTMS治疗后MCI患者左侧枕中回、左侧舌回ALFF值降低，这些脑区主要涉及视觉网络(visual network,VIN)[15]，对视觉信息的处理至关重要。此外，伪刺激组MCI患者治疗后也存在多个脑区ALFF值的改变，也许这和脑区之间的补偿机制及安慰剂效应有关。功能影像学分析揭示了rTMS改善MCI患者认知功能损害的影像学机制，也为神经心理学测试结果提供了客观的影像学证据。

本研究尚存在一些不足之处，rTMS最佳刺激参数及疗效持续时间都需要继续探讨，研究依然存在样本量不足的问题，有待大样本、多中心研究的进一步验证。

综上所述，高频rTMS是一种安全可靠且无创的治疗MCI的物理技术，可调节认知功能相关脑区的自发神经活动，改善认知功能损害，在一定程度上延缓MCI向AD的发展。