药物涂层球囊治疗股腘动脉疾病长期结果的系统评价及Meta分析

李 朋 何虎强 曾 宏 徐通洁 刘 勇

西南医科大学附属医院血管外科，四川 泸州 646000

全世界范围内，外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）患者已经超过2亿[1]。对于大部分有症状的PAD患者，腔内治疗已经发展成为主要的治疗方式[2]。用于治疗股腘动脉疾病的腔内治疗方式较多，包括球囊扩张术、裸金属支架植入术、旋切、药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）技术、药物洗脱支架技术等[3]。不同设备的治疗效果差异较大。研究发现，采用普通球囊治疗后，再狭窄率为63%[4]。虽然金属裸支架植入术的通畅率较高，但支架内再狭窄的发生及支架断裂的情况已经成为临床中的重要问题[5-7]。DCB技术作为一种释放抗增殖药物至局部病变的装置，具有良好的临床效果。研究已证实，DCB技术在治疗6、12个月时的靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）效果、通畅情况明显优于普通球囊[8-10]。现有的Meta分析主要集中于随访1年的研究结果，证实DCB的疗效更好[11-12]。然而，缺乏远期结果的系统评价与Meta分析。因此，为了克服各研究样本量偏少的局限，本研究通过检索筛选出高质量的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），系统评价DCB技术治疗股腘动脉疾病的长期效果，旨在为股腘动脉疾病的临床治疗提供更客观的医学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

运 用PubMed、Embase、Cochrane Library等数 据库进行计算机系统检索，检索时间为各数据库建库至2020年6月。检索词包括drug-coated balloon、DCB、drug-eluting balloon、DEB、femoropopliteal artery、femoral artery、popliteal artery。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）纳入的试验为RCT。（2）至少随访2年，能够获取研究人群、随访时间等研究信息。（3）干预措施为DCB和普通球囊技术。排除标准：（1）结局指标报道不全的文献。（2）会议摘要、综述、无法获得全文的文献。（3）重复发表、重复收录的文献。

1.3 数据提取与偏倚风险评价

由两位研究者独立进行文献检索，通过阅读文献的题目、摘要等方式确定纳入文献，并进行数据提取。若存在分歧，则请第三位研究者参与讨论并达成一致。若随机试验干预措施的组别为两组以上，则提取所需组别数据。提取的主要数据包括包括作者、发表时间、患者数量、干预措施、随访时间、评价指标、病变长度、意向性原则等。参照Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价。对纳入文献的7个方面进行评价，包括选择偏倚（随机序列产生）、分配隐藏、实施偏倚、测量偏倚、随访数据的完整性（随访偏倚）、报告偏倚和其他偏倚来源。

1.4 统计学方法

使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.4软件进行数据分析。二分类资料采用风险比（risk ratio，RR）作为效应量，连续性资料采用均数差（mean difference，MD）作为效应量。置信区间（confidence interval，CI）均设为95%。采用χ2检验分析各研究间的异质性，异质性由统计量I2值判定，若P＜0.1，I2＞50%，异质性较大，则各研究之间存在异质性，采用随机效应模型；若P＞0.1，I2＜50%，采用固定效应模型。若异质性明显，则进行敏感性分析，采用剔除一项研究的方式检验结果的稳定性。根据病变平均长度的不同和人种进行亚组分析。若研究中未明确指明TLR为临床驱动的靶病变血运重建（clinically driven target lesion revascularization，CDTLR），则认为是总TLR。对未进入Meta分析的研究进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

按照检索策略初步检索出356篇文献，通过排除重复的文献后，最终筛选出11篇文献[13-23]，其中，进入Meta分析的文献10篇。文献筛选流程见图1；各研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的基本特征

11篇文献均为RCT文献，样本量为2216例，发表时间为2015—2020年。包括试验组1358例，对照组858例。11篇文献中，有8篇文献[13-16,18,20-21,23]对患者的TLR情况随访了2年；2篇文献[17,22]记录了患者5年的TLR情况。有1篇文献[19]对行DCB技术的患者随访了3年，TLR率明显降低（P＜0.01），一期通畅率明显提高，但两组患者的踝肱指数（ankle brachial index，ABI）无明显差异（P＝0.429）。有5篇文献[13,15-16,20,23]报道了随访2年的ABI。所有文献中，除了一篇文献[23]中使用普通球囊的患者的平均病变长度超过15 cm，其余文献中两组患者的平均病变长度均短于15 cm。8篇文献[14-21]采取了意向性治疗原则进行结果分析。

2.3 纳入文献的质量评价结果及偏倚风险分析

纳入的研究均采用盲法，因设备的特殊结构部分研究无法对实施手术的医师进行设盲。11篇文献均提及随机方法，其中9篇文献[14-19,21-23]详细描述随机方法，2篇文献[13,20]未描述随机的具体方法；7篇文献[15-19,21-22]采用了分配隐藏，4篇文献[13-14,20,23]未采用分配隐藏；6篇文献[14-19]对手术医师和患者采用了盲法，5篇文献[13,20-23]未对手术医师进行施盲；8篇文献[13-19,23]对结局评价者采用了盲法，3篇文献[20-22]未对结局评价者施盲。11篇文献均无选择性偏倚报告，均未提及其他偏倚来源。质量评价通过以下7个方面进行评价：（1）随机序列产生（选择偏倚）：random sequence generation（selection bias）；（2）分配隐藏（选择偏倚）：allocation concealment（selection bias）；（3）对研究者和受试者施盲（实施偏倚）：blinding of participants and personnel（performance bias）；（4）研究结局盲法评价（测量偏倚）：blinding of outcome assessment（detection bias）；（5）结局数据的完整性（随访偏倚）：incomplete outcome data（attrition bias）；（6）选择性报告研究结果（报告偏倚）：selective reporting（reporting bias）；（7）其他偏倚：other bias。（图2）

图2 纳入文献偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 TLR率

6篇文献[13,15-16,18,20-21]记录了患者2年的总TLR（任何TLR）情况，共纳入836例患者，失访123例患者；异质性检验结果显示I2＝72%，采用随机效应模型；Meta分析结果显示：采用DCB患者的总TLR率低于采用普通球囊的患者，差异有统计学意义（RR＝0.53，95%CI：0.29～0.98，P＝0.04）（图3）。 敏感性分析结果显示：排除Laird等[16]的研究后，异质性明显降低，采用DCB患者的TLR率明显低于采用普通球囊的患者，差异有统计学意义（RR＝0.42，95%CI：0.31～0.58，P＜0.01）（图4）。4篇文献[14-16,23]报道了患者的2年CDTLR情况，共纳入839例患者，失访86例患者；异质性检验结果显示I2＝0%，采用固定效应模型；Meta分析结果显示，采用DCB患者的CD-TLR率明显低于采用普通球囊患者，差异有统计学意义（RR=0.35，95%CI：0.26～0.48，P＜0.01）（图5）。2篇文献[17,22]报道了5年总TLR的Meta分析结果，异质性检验结果显示I2＝70%，采用随机效应模型，结果显示，采用药物球囊患者的TLR率低于采用普通球囊的患者，但差异无统计学意义（RR＝0.54，95%CI：0.29～1.01，P＝0.05）（图6）。

图3 2年总TLR率分析森林图

图4 敏感性分析2年总TLR率分析森林图

图5 2年CD-TLR分析森林图

图6 5年TLR分析森林图

2.4 .2 2年ABI

共5篇文献[13,15-16,20,23]报道了2年的ABI结果，共纳入750例患者，失访207例患者。异质性检验结果显示I2＝59%，采用随机效应模型，结果显示，采用药物球囊患者与采用普通球囊患者的ABI比较，差异无统计学意义（MD＝－0.00，95%CI：－0.05～0.05，P＝0.98）（图7）。经依次排除1项研究后结果未发生改变。

2.4.3 2年一期通畅率

共5篇文献[13,16,18,20,23]报道了2年一期通畅率结果，共纳入895例患者，失访63例患者。异质性检验结果显示I2＝0%，采用固定效应模型，结果显示，采用药物球囊患者的一期通畅率明显高于采用普通球囊的患者，差异有统计学意义（RR＝1.60，95%CI：1.40～1.82，P＜0.01）。（图8）

2.4.4 亚组分析

根据病变长度进行亚组分析，结果显示，随访2年，采用DCB治疗患者的短（病变长度＜10 cm）、中等 （20 cm＞病变长度≥10 cm）长度病变的TLR率明显低于采用普通球囊治疗的患者，一期通畅率明显提高，差异均有统计学意义（P＜0.01）。ABI与病变长度无关，两组的ABI改善情况无明显差异（P＞0.05）。根据种族进行亚组分析，结果显示，两种治疗方法的异质性明显降低，采用DCB治疗的TLR率低于采用普通球囊治疗的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。在高加索人中，两种治疗方法的ABI改善情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在亚洲人中，采用普通球囊治疗的患者的ABI改善情况优于采用DCB治疗的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 根据病变长度和种族进行的亚组分析

3 讨论

本Meta分析比较了DCB与普通球囊治疗股腘动脉疾病的长期结果，结果发现，在减少TLR率方面，DCB疗法明显优于普通球囊疗法，并且随访2年的一期通畅率较高；两种治疗方式的ABI改善情况无明显差异。通过依次排除1项研究后，检验TLR、ABI结果的稳定性，发现结果均未发生改变。在排除Laird等[16]的研究后，在TLR率方面，各项研究间的异质性明显降低，但结果并未发生改变。通过重新评价Laird等[16]的研究后发现，研究质量较高，符合纳入标准，因此，最终选择随机效应模型进行数据分析。本研究的证据水平是可以接受的，因为纳入的研究均为严格的RCT，且大部分研究采取了意向性治疗原则进行数据分析，保证了数据的完整性。但是部分研究无法对实施手术的医师进行盲法，这可能对证据的水平产生影响。

与其他Meta分析[24-26]不同的是，本Meta分析主要关注2、3、5年长期随访的TLR、ABI或一期通畅率。Giacoppo等[27]的Meta分析结果显示，经过1年的随访，采用DCB治疗股腘动脉疾病的TLR率明显减少，且长期随访结果亦优于普通球囊疗法。Candy等[28]的Meta分析仅汇总了3项研究的2年随访结果和6项研究的1年随访结果，发现经DCB治疗后的TLR率显著减少。本Meta分析所有RCT的随访时间均为2年及以上，随访结果与之相同。本Meta分析通过对总TLR和CD-TLR率进一步分析发现，DCB可显著减少TLR率。一项Meta分析对纳入的研究进行了2年随访结果的评价，DCB组患者1年的一期通畅率明显优于普通球囊组，但缺乏远期通畅率的直接比较，以及缺乏对5年随访结果的比较[29]。同时，本研究根据病变长度进行亚组分析，结果提示无论短病变或是中等长度病变，DCB在减少TLR率和提高远期通畅率方面均优于普通球囊。对于5年TLR率，2项研究之间的异质性较明显，尚需进一步研究证明。最后，本研究对种族进行亚组分析，发现异质性明显降低，提示种族是异质性来源之一；在高加索人群与亚洲人群中，DCB均能显著降低TLR率。另外，DCB在改善ABI方面差于普通球囊。这可能与纳入的研究数量较少有关，亚洲人群中，仅191例患者进行了ABI分析，因此，还需高质量的RCT对亚洲人群进行研究。因此，无论是1年、2年或5年，DCB的临床效果均优于普通球囊。

本Meta分析存在以下局限性：（1）纳入的研究缺乏长段股腘动脉病变的RCT；（2）纳入的研究中，亚洲患者较少，结果的适用性受限；（3）3年以上的研究数量仅一项；（4）纳入研究对TLR的定义不同，导致TLR率可能存在差异；（5）无研究关注5年一期通畅率，故本研究未进行评价。

综上所述，与普通球囊相比，使用DCB治疗股腘动脉疾病患者的远期通畅率明显提高，并能降低再次干预率，但两种治疗方式的ABI改善情况相当。