5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗肛门尖锐湿疣所需药物浓度的研究

陈韡 ，于晓云 ，闫宁 ，华云晖 ，蒋洁瑶 ，王大光 ，李子海

[1.南京中医药大学附属南京医院（南京市第二医院），江苏 南京 210003；2.南京医科大学第一附属医院，江苏 南京 210029]

肛门尖锐湿疣（Condyloma acuminata，CA）是人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）感染所引起的一种性传播性疾病，其传染性强，复发率高。5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）治疗CA，损伤小且复发率低。目前，已有不少研究表明，光动力治疗肛门CA安全有效[1-3]，但是专门探讨ALA-PDT治疗肛门CA的ALA最适浓度的研究较为罕见，本文旨在研究3种不同浓度ALA溶液治疗肛门CA的疗效及不良反应，现总结如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集2018年8月—2019年12月在本院确诊的155例肛门CA患者（包括肛内及肛周）。确诊标准包括：病史、临床表现、醋酸白实验、HPV分型检测。入选的155例肛门CA患者中，男98例，女 57例，年龄 16～53岁，平均（26.02±7.13）岁，疣体可以为乳头状或颗粒状，直径＜5 mm，疣体厚度＜3 mm，皮损数＜20个，无明显过度角化。皮损中检出20种HPV亚型，最常见的HPV型别主要是HPV6、HPV11、HPV58、HPV16 和 HPV39，检出率分别为42.71%、31.06%、15.53%、13.59%和12.62%，其中单一感染为81例，合并感染74例。根据皮疹部位，将155例肛门CA患者分为肛周和肛内2个组，肛周组80例，男47例，女33例，平均年龄（26.26±7.73）岁；肛内组75例，男51例，女24例，平均年龄（25.76±6.47）岁。每组随机分为3个亚组，3组患者的年龄、病程、疣体类型和疣体数目差异无统计学意义（χ2=1.122，P＞0.05）。肛周组中3个亚组（10%ALA、20%ALA和30%ALA）分别有21例、29例和30例，肛内组中3个亚组（10%ALA、20%ALA和30%ALA）分别有22例、25例和28例。

排除标准：①伴有内脏系统疾病，如：心、肝、肾及其他脏器功能损害等疾病患者；②排除其他传染性疾病，如梅毒、艾滋病、乙型肝炎等；③瘢痕体质患者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤光敏感人群。

1.2 方法

1.2.1 仪器及设备 光敏剂采用5-氨基酮戊酸散（ALA，艾拉，118 mg/瓶，上海复旦张江生物医药股份有限公司），用生理盐水分别配置为10%、20%和30%的ALA溶液。激光治疗仪由上海复旦张江公司提供，肛内采用柱状光源照射（武汉亚格光电技术股份有限公司），仪器型号为LED-ⅡB，波长（633±10）nm，功率密度≥80 mW/cm2，肛周采用大光斑照射（武汉亚格光电技术股份有限公司），仪器型号为LED-ⅠB，波长（633±10）nm，功率密度≥80mW/cm2。

1.2.2 实验方法

1.2.2.1 敷药 为保证研究的准确性，每个患者根据皮损的面积选择药物量，暨用药量为0.15 mL/cm2，用药量=皮损面积（cm2）×0.15 mL/cm2。患者取膝胸位，碘伏消毒。肛周组采用外敷棉片法，将配置好的ALA溶液注入棉片，第1组浓度为10%，第2组为20%，第3组为30%，保鲜膜封包。肛内组取大棉棒一根，保鲜膜包裹，保鲜膜外覆一层棉片，将配置好的ALA溶液注入棉片，第1组浓度为10%，第2组为20%，第3组为30%，用扩肛器撑开肛门将棉棒置入，取出扩肛器。患者俯卧位，敷药时间为3 h。

1.2.2.2 照光及疗程 肛周采用的是大光斑垂直照射，能量为80 J/cm2，照射时间为 20 min；肛内采用的是柱状光源照射，能量为60 J/cm2，照射时间为20 min。治疗时间间隔为7～10 d/次，共3次。

1.3 疗效判定 好转：疣体全部脱落，醋酸白试验阴性。复发：肛周及肛内出现新发疣体者除外再感染。所有病例每次治疗后观察疣体脱落情况，3次治疗后疣体未全部脱落的患者继续其他治疗，不再进行随访。对疣体全部脱落的患者，每隔1个月进行随访复查，共3次。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件包进行Pearson χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析 肛周组3次治疗结束后，10%ALA组、20%ALA组和30%ALA组的治疗有效率分别为19.05%、58.62%和86.67%，差异有统计学意义（χ2=23.307，P=0.000＜0.01），且经过 Bonferroni校正，3 组之间两两比较差异有统计学意义（χ2=7.830、23.319、5.868，P=0.005、0.000、0.015＜0.016 7）。肛内组 3 次治疗结束后，10%ALA组、20%ALA组和30%ALA组的治疗有效率分别为50.00%、84.00%和89.29%，差异有统计学意义（χ2=11.740，P=0.003＜0.01），经过Bonferroni校正，10%ALA组与 20%ALA组、10%ALA组与30%ALA组比较差异有统计学意义（χ2=6.226、9.432，P=0.013、0.002＜0.0167），20%ALA 组与30%ALA组比较差异无统计学意义（χ2=0.322，P=0.570＞0.016 7）。见图 1、2，表 1。

表1 3种浓度的ALA治疗肛门CA的疣体脱落情况 例（%）

图1 肛周治疗前后对比图

图2 肛内治疗前后对比图

2.2 复发与不良反应 肛周组3个月随访结束后，10%ALA组、20%ALA组和30%ALA组的复发率分别为50.00%、35.29%和26.92%，差异无统计学意义（χ2=0.990，P=0.610＞0.05）。肛内组 3 个月随访结束后，10%ALA组、20%ALA组和30%ALA组的复发率分别为36.36%、28.57%和20.00%，差异无统计学意义（χ2=1.142，P=0.565＞0.05）。治疗过程中患者均觉疼痛，多数可以忍受，少量不能忍受者，服用镇痛药物、利多卡因局部浸润麻醉或二段照射后，疼痛缓解可以完成治疗。多数肛内CA患者治疗后会出现便意频繁、肛门坠胀，治疗后1～2 d内可消失。2例患者出现暂时性的排便障碍，后逐渐缓解。155例患者中未出现感染、瘢痕。见表2。

表2 3种浓度的ALA治疗肛门尖锐湿疣的复发情况 例（%）

3 讨论

肛门CA的治疗方法有很多种，包括物理消融和药物治疗[4-6]。物理治疗可以清除大量疣体，但损伤大、出血较多、痛感明显、且易复发。传统药物治疗损伤小、痛感低，但疗效有限且复发率高。ALAPDT既能去除疣体，又能降低复发率，本文旨于找到其治疗肛门CA的适宜浓度。

本文研究发现肛门CA的病毒分型主要为HPV-6、11型，这与文献结果相一致[7-8]。笔者研究还发现肛门CA单一感染较多（52.43%），合并感染较少（47.57%），合并感染常见低危型HPV合并高危型HPV感染，这与张金浩等[9]的研究结果相符，但也有研究发现[10]，肛周CA HPV感染型别多为多重型别感染，这可能与地域差异相关。

本研究使用3种浓度的ALA溶液对155例肛门CA患者进行了治疗并随访3个月比较疗效。肛内组的治疗有效率要高于肛周组，笔者推测这和光敏剂在黏膜部位吸收比在皮肤部位吸收效果好有关。试验中笔者还发现，随着治疗次数的增加，治疗的有效率也有所提升，杨戈等[11]研究表明ALA-PDT联合高频电治疗外阴CA男女患者治疗次数和治疗周期为：男性组平均治疗次数（3.60±1.39）次，平均治疗周期（4.37±1.13）周，女性组平均治疗次数（3.33±1.26）次，平均治疗周期（4.23±1.27）周。因此，适当降低药物浓度增加治疗次数在肛周及肛内治疗中是否也可以达到预期效果，有待进一步研究。PDT对于CA治疗的意义，不仅仅在于可以去除疣体，还在于可以清除HPV病毒，治疗亚临床感染，从而降低复发率。从复发率而言，无论是肛周还是肛内，都是30%ALA组复发率最低，20%ALA组其次，10%ALA组最高，各组间复发率差异无统计学意义。这说明提高ALA的浓度，对于后期疾病复发率的降低还是有效的，后期作者将考虑增加样本量，比较不同浓度的ALA对于肛周及肛内CA复发率的影响。笔者发现相比于以往的研究[1-3]，仅使用PDT治疗，患者的复发率仍较高，建议配合外用药进行防复发治疗。治疗过程中，大部分患者可忍耐疼痛，部分疼痛不耐受的，予口服镇痛药、利多卡因局部浸润麻醉或二段照射后可完成治疗。若患者疣体数目较多，或者体积较大，需联合物理治疗，不建议单独使用PDT治疗，笔者已有研究表明CO2激光联合PDT治疗对于数目多体积大的肛门CA有不错的效果[6]。

综上所述，笔者认为ALA-PDT清除肛周CA所需药物浓度为30%，清除肛内CA药物浓度可选择20%浓度治疗。各组间复发率差异无统计学意义。