2型糖尿病患者结直肠腺瘤临床病理特征和进展期腺瘤危险因素分析*

于景霞 钟继红 郑华君 王章流

浙江中医药大学附属第二医院消化科(310005)

结直肠息肉是胃肠道常见病变，基于散发性结直肠癌的“腺瘤-腺癌”演变模式，腺瘤性息肉被认为是一种癌前病变，随着时间的推移，可发展为进展期腺瘤甚至浸润性癌[1-2]。国内恶性肿瘤流行病学资料表明，结直肠癌的患病率和发病率在消化系统恶性肿瘤中分居第一和第二位[3-4]。我国结直肠癌患者5年生存率不足60%，远低于美国和日本、韩国[5]，严重威胁国人生命健康。

大量研究证据表明糖尿病可增加结直肠癌发生风险，对相关队列研究的系统评价显示，糖尿病患者的结直肠癌发病率较非糖尿病患者增加27%，死亡率增加20%[6]。作为结直肠癌高危因素，糖尿病因素已被《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见(2019，上海)》纳入无症状人群结直肠肿瘤预测评分项目[7]。然而，目前国内关于2型糖尿病这一特定人群中结直肠腺瘤的临床病理特征以及进展期腺瘤危险因素的研究尚少，本研究拟对此进行初步探讨，以期为2型糖尿病人群的结直肠癌筛查和防治提供理论依据。

对象与方法

一、研究对象

回顾性连续收集2018年1月—2020年12月在浙江中医药大学附属第二医院初次行全结肠镜检查者，选择检出腺瘤和未检出息肉的2型糖尿病患者纳入研究。2型糖尿病诊断符合中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的诊断标准[8]。腺瘤组排除标准：①既往结直肠手术或结直肠息肉切除史；②出血倾向，严重血液系统疾病、结缔组织病或恶性肿瘤史；③合并严重心肺疾病，无法行内镜下腺瘤切除术；④患者拒绝行腺瘤切除术。

非糖尿病腺瘤组与2型糖尿病腺瘤组系按1∶1的比例进行倾向性评分匹配，匹配因素包括性别、年龄、体质指数(BMI)和吸烟史。

二、方法

采集研究对象的性别、年龄、BMI、吸烟史、糖尿病史和病程、实验室检查结果、用药史、手术史、结直肠癌家族史等信息，通过比较2型糖尿病腺瘤组与2型糖尿病无息肉组、非糖尿病腺瘤组间临床和病理参数的差异，总结2型糖尿病结直肠腺瘤患者的临床病理特点。

入组结直肠腺瘤患者均行内镜下腺瘤切除术并送病理检查。结直肠腺瘤的诊断依据2019年世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类标准[9]，结果由2名高年资病理医师复核。具备以下一项或多项特征的结直肠腺瘤诊断为进展期腺瘤：①息肉直径≥10 mm；②组织学为绒毛状或管状绒毛状；③伴有高级别上皮内瘤变。采用单因素和多因素分析筛选进展期腺瘤的危险因素，纳入分析的变量包括性别、年龄、BMI、吸烟史、2型糖尿病、高脂血症、糖化血红蛋白(HbA1c)，这些变量均为既往研究中或临床工作中观察到与结直肠息肉和(或)结直肠癌的发生、发展可能相关的因素。

三、统计学分析

结 果

一、2型糖尿病结直肠腺瘤患者的临床特点

1. 2型糖尿病腺瘤组与2型糖尿病无息肉组比较：共780例初次接受全结肠镜检查的2型糖尿病患者纳入分析，其中检出结直肠腺瘤者227例，未检出结直肠息肉者553例。与2型糖尿病无息肉组相比，2型糖尿病腺瘤组男性比例更高，年龄更大，有吸烟史者比例更高，空腹血糖水平更低，有胆囊结石/胆囊切除史者比例更高，差异均有统计学意义(P均<0.05；表1)。

2. 2型糖尿病腺瘤组与非糖尿病腺瘤组比较：在检出结直肠腺瘤的患者中，2型糖尿病腺瘤组与非糖尿病腺瘤组系按1∶1比例匹配，两组间性别、年龄、BMI、吸烟史差异均无统计学意义(P均>0.05)；其他临床资料的比较显示，两组间粪隐血阳性率、胆囊结石/胆囊切除史、结直肠癌家族史差异均无统计学意义(P均>0.05)，但2型糖尿病腺瘤组服用阿司匹林和他汀类降脂药者比例更高(P均<0.05；表2)。

表1 2型糖尿病腺瘤组与2型糖尿病无息肉组临床特点比较

二、2型糖尿病结直肠腺瘤的病理特点

与非糖尿病腺瘤组相比，2型糖尿病腺瘤组腺瘤总枚数更多，多发腺瘤和进展期腺瘤比例更高，腺瘤直径更大，右半结肠腺瘤也较非糖尿病腺瘤组更为多见，差异均有统计学意义(P均<0.05)；两组间各病理类型腺瘤所占比例差异均无统计学意义(P均>0.05；表3)。

三、进展期腺瘤危险因素分析

单因素分析显示，与非进展期腺瘤组相比，进展期腺瘤组男性比例更高，年龄更大，BMI更高，2型糖尿病患者比例更高，差异均有统计学意义(P均<0.05)，两组间吸烟史、高脂血症和HbA1c水平差异均无统计学意义(P均>0.05；表4)。

将单因素分析有统计学意义的变量进一步纳入多因素Logistic回归分析( Forward: LR)，结果显示男性、年龄、BMI和2型糖尿病为进展期腺瘤的独立危险因素(表5)。

讨 论

糖尿病与结直肠癌风险增高相关，但关于2型糖尿病患者结直肠腺瘤的临床病理特征，目前国内研究尚少。本研究纳入2型糖尿病结直肠腺瘤患者，通过与无息肉2型糖尿病患者和非糖尿病腺瘤性息肉患者进行比较，分析2型糖尿病结直肠腺瘤的临床和病理特点，并探讨了进展期腺瘤的危险因素。多项研究表明男性和年龄因素是结直肠腺瘤的危险因素[10-11]，此种关联在本组2型糖尿病患者中仍然存在，因此应更加重视男性和中老年2型糖尿病患者的结肠镜筛查。检出结直肠腺瘤的2型糖尿病患者与未检出息肉者相比有吸烟史者的比例更高(46.3%对31.3%)，可能与烟草中的致癌物质进入人体后作用于肠道黏膜，诱发多种基因突变，最终增加增生性息肉和腺瘤性息肉的发生风险有关[12]。国内一项meta分析显示，在中国人群中，胆囊切除术与结直肠癌风险有较强的相关性(OR=3.36, 95% CI: 1.31～8.63)[13]，其可能机制为胆囊切除术后胆酸和胆盐肠肝循环增加，胆盐脱羟基形成的次级胆酸及其产生的致癌代谢产物增多，肠黏膜与致癌物质接触增多导致黏膜损害和肿瘤发生。本研究也观察到2型糖尿病腺瘤组有胆囊结石/胆囊切除史者的比例显著高于无息肉组(5.3%对2.0%)。尽管本研究中检出结直肠腺瘤的2型糖尿病患者空腹血糖水平较未检出息肉者略低，但两组间HbA1c差异并无统计学意义。

表2 2型糖尿病腺瘤组与非糖尿病腺瘤组临床特点比较

表3 2型糖尿病腺瘤组与非糖尿病腺瘤组腺瘤病理特点比较

表5 进展期腺瘤危险因素的多因素分析(Logistic回归分析)

表4 进展期腺瘤危险因素的单因素分析

在临床特点方面，2型糖尿病结直肠腺瘤患者服用阿司匹林(7.9%对3.5%)和他汀类降脂药(11.9%对5.3%)的比例显著高于非糖尿病腺瘤患者，考虑与2型糖尿病患者往往合并血管病变和血脂代谢异常有关。进一步比较两组间结直肠腺瘤的病理特点，发现2型糖尿病腺瘤患者腺瘤总枚数更多，直径更大，多发腺瘤(16.7%对10.1%)和进展期腺瘤(21.6%对14.1%)比例更高，且更易发生右半结肠腺瘤(40.9%对32.8%)；进展期腺瘤危险因素的Logistic回归分析结果亦表明2型糖尿病是进展期腺瘤的独立危险因素。上述发现提示2型糖尿病患者有着更高的结直肠腺瘤癌变风险。糖尿病增加结直肠癌风险的机制可能包括[14]：高胰岛素血症可刺激正常肠上皮细胞、结肠癌细胞生长和DNA合成，同时抑制细胞凋亡，该作用可能部分与过量的胰岛素可结合胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体或抑制IGF结合蛋白，而高水平的IGF-1可干扰结直肠上皮增殖、分化和凋亡有关[15]；高血糖可增强炎症反应和氧化应激；糖尿病患者肠道传输减慢，导致肠黏膜暴露于致癌物质的时间延长。代谢综合征是结直肠进展期腺瘤的危险因素之一[16]，糖尿病、高血脂、肥胖患者体内呈持续的慢性炎症反应状态，可能促进腺瘤发生。本研究多因素分析也提示BMI是结直肠进展期腺瘤的独立危险因素。一项纳入近130万例30～95岁个体的前瞻性队列研究[17]表明空腹血糖水平与结直肠癌风险之间存在相关性，然而本研究未发现HbA1c水平与结直肠进展期腺瘤相关，可能与本研究中的2型糖尿病群体血糖整体控制较好(HbA1c 约为7%)有关。

尽管本研究病例源自单中心，但研究对象系收集自结肠镜检查人群且检出结直肠腺瘤者均行内镜下腺瘤切除术，以临床易于获取的病例信息为切入点，非常直观地比较了有结直肠腺瘤与无结直肠息肉2型糖尿病患者以及2型糖尿病与非糖尿病结直肠腺瘤患者的临床和病理特点，并分析了进展期腺瘤的危险因素。综上所述，2型糖尿病患者有更高的结直肠多发腺瘤和进展期腺瘤检出率，男性、年龄、BMI和2型糖尿病与进展期腺瘤显著相关，临床工作中应重视对此类结直肠肿瘤高危人群的结肠镜筛查，提高结肠镜监测的有效性。后续研究拟扩大样本量、细化研究因素，并进一步深入探究上述危险因素影响糖尿病患者结直肠息肉发生、发展的具体机制。