益气活血利水法治疗慢性心衰的实验研究进展

商行 潘杨 郭家娟

心力衰竭是由于心脏结构或功能改变而导致心室充盈或射血功能受损的一种疾病，人口老龄化的不断加剧使其成为心血管疾病死亡的最主要原因之一。目前认为心衰的病理机制主要包括体液潴留机制、泵功能障碍机制、神经内分泌系统的过度激活和心室重构[1]。在临床上中医药治疗慢性心衰具有独特的优势和丰富的经验。中医认为心衰是本虚标实之证，病机关键为“虚、瘀、水”三者相互搏结，互相影响，互为因果。吴以岭院士[2]提出：“心衰发生的基本病机为心气不足，瘀血阻滞贯穿始终。”心衰是由于心气亏虚，不能运行血脉，血行不畅，日久造成血瘀，影响气机运行，进而影响五脏的功能活动；气虚则津液失于濡布，泛溢肌肤，而成水饮，正如《金匮要略》所说：“血不利则为水。”因此，临床常以益气活血利水法为组方原则来治疗心衰，益气可以扶助人体正气，活血可以使气血运行通畅，利水可以消除水肿，三法联合使用，使正气充足，气行则血行，气畅则津化。现代实验研究已初步证明，益气活血利水法治疗慢性心衰(chronic heart failure，CHF)的科学性，进一步探索其作用机制具有重要意义。本文从益气活血利水法治疗CHF的机制角度出发总结了近年来益气活血利水中药改善CHF的实验研究进展，以期为其治疗慢性心衰提供依据。

1 调节神经内分泌

1.1 抑制RAAS系统与交感神经过度激活

心衰早期，神经内分泌因子的激活对心脏是正向作用，主要体现在改善心肌供血、保证重要器官的血液灌注等方面，不过它的过度激活对心脏是负向作用，会增加血管阻力，引起水液潴留，加重心脏负荷，使心功能恶化、心肌受损，而心功能恶化、心肌受损反过来又可激活交感神经，使心衰反复发作，形成一个恶性循环[3]。研究表明，抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，对于延缓心衰进展具有很大的作用，可以明显改善其预后[4-5]。李艳等[6]通过动物实验来观察芪苈强心胶囊对心力衰竭大鼠神经内分泌因子活性的影响，结果表明心衰大鼠血浆中肾素、血管紧张素II(angiotensin II,AngⅡ)及醛固酮(aldosterone,ALD)的表达水平明显升高，RAAS系统活性显著增强，而运用芪力强心胶囊可以降低血浆中肾素、AngⅡ及ALD水平，同时下调心肌血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管紧张素II受体1(angiotensin II type 1 receptor, AT1R)的表达。芪力强心胶囊是由黄芪、丹参、葶苈子等药物所组成的中成药制剂，具有益气温阳，活血通络，利水消肿的作用，而RAAS系统主要由肾素、ACE、AngⅡ及血管紧张素受体组成，该研究说明益气活血利水法可以抑制RAAS系统的过度激活，改善心功能。

大量研究证实，ACE通过促进血管紧张素I(angiotensin I,AngⅠ)转化为AngⅡ，而AngⅡ通过与AT1R结合，来激活RAAS系统，因此，通过抑制ACE或AT1R活性，可以阻断RAAS通路，减轻水钠潴留，延缓心室重构。易建光[7]通过给大鼠腹腔注射盐酸异丙肾上腺素来制备心衰模型，探讨益气活血法对CHF大鼠神经内分泌因子的影响，结果发现益气活血组和通心络组去甲肾上腺素、血浆肾素活性、Ang Ⅱ、ALD、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(umor necrosis factor- α,TNF-α)水平较模型组下降，表明益气活血中药可以降低心衰大鼠神经内分泌因子表达，延缓心衰进展。吴洁等[8]运用腹主动脉缩窄法制作心力衰竭模型，并将其分为红景天苷高、中、低剂量组和假手术组，来探讨红景天苷对慢性心力衰竭大鼠心室重构的影响。结果证实红景天苷高、中、低剂量组左室舒张末期和收缩末期内径及RAAS相关指标均低于模型组，左室短轴缩短率和射血分数均高于模型组，说明红景天苷可以提升心衰大鼠的心功能，抑制心肌重构，并且其剂量越高，改善效果越明显。红景天苷为高山红景天的有效成分，具有抗缺氧、抑制心肌细胞凋亡、保护心血管等作用[9-11]。红景天苷组大鼠的血浆肾素活性、AngⅡ及ALD水平均降低，表明红景天苷能够抑制RAAS系统激活，改善心功能，延缓心肌重构。

心力衰竭发生时，心肌灌注不足、缺血缺氧，导致肾血流量减少，血浆肾素活性、AngⅡ及 ALD分泌增多[12]。血浆肾素活性可以诱导心肌细胞纤维化，引起心室重构[13]；AngⅡ和ALD可以增加心脏负荷，加重水液潴留，促进心室重构[14]，因此，抑制RAAS系统激活是心衰治疗的关键。

1.2 降低精氨酸血管加压素水平

在心衰进展中，精氨酸血管加压素可以加重水钠潴留，使心衰恶化[15]。刘淑荣等[16]通过对心衰大鼠的研究，结果表明无论是应用呋塞米片、芪力强心胶囊，还是益气活血利水胶囊均能降低血管加压素的浓度，降低V2R、水通道蛋白(aquaporin, AQP)-2蛋白的表达，但是益气活血利水胶囊中、高剂量组的效果强于芪力强心胶囊，与呋塞米片效果相当，说明其可以减轻水肿，抑制水液潴留。此外，有研究表明益气活血代表方——保元汤和桃红四物汤可以调节肺组织水通道蛋白1(AQP1)的表达，减轻肺水肿，进而改善心衰的症状，这可能是它治疗心衰的作用机制[17]。

在心衰早期，精氨酸血管加压素有一定的代偿作用，但是其过量释放会引起全身血管收缩，减少人体尿液的排出，使心脏负荷加重，心衰恶化[15]。而以上研究证明益气活血利水中药可以通过降低AQP以及精氨酸血管加压素相关受体的表达，来降低它的浓度，促进水液排出体外，减轻水肿，改善心衰的症状，防止病情进一步恶化。

2 抑制炎性细胞因子激活

研究表明，炎性细胞因子之间的网络调控对于心衰的发生、发展具有重要作用，主要表现在炎性细胞因子的过度激活和抗炎性细胞因子的减少两个方面，加重血流动力学的紊乱，引起心衰进展[18]。

邢俊娥等[19]的实验研究说明，益气活血组心衰大鼠Ang Ⅱ、TNF-α、白细胞介素的表达水平降低，得出益气活血法可以降低炎性细胞因子的表达，抑制其活性，进而改善心衰，延缓心室重构。此外，益气活血中药还可以通过提高抗炎性因子的表达来提升心功能。唐利萍[20]通过观察模型组、卡维地洛组、养心2号方组实验大鼠的心脏功能及细胞因子含量的变化，结果提示养心2号方组的炎性细胞因子TNF-α、白细胞介素-1β(nterleukin-1β,IL-1β)、IL-6明显低于其它两组，而血清抑炎性因子白细胞介素-10(nterleukin-10,IL-10)的浓度高于模型组，说明养心2号方对炎性细胞因子的激活有一定作用，同时还可以增加抗炎性因子的水平，进而改善心功能。张庆等[21]通过造心梗后心衰大鼠模型来研究黄芪保心汤对炎性因子及心肌重构的影响，得出了同样的结论。

黄芪甲苷为羊毛酯醇形的四环三萜皂苷，是黄芪的有效成分之一。近几年国内外的大量研究显示,黄芪甲苷具有广泛的药理活性，在抗炎方面效果显著，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS) 诱导的缺血再灌注损伤、心肌损伤等，该作用与其可降低一些炎性相关因子的基因表达有关，使中性粒细胞浸润和活化受到抑制，作用机理主要与抑制核因子-κB(nuclear factor -kappa B,NF-κB)活化有关[22]。黄芪甲苷还可以拮抗高迁移率族蛋白B1 抑制小鼠调节性T淋巴细胞免疫功能，从而达到抗炎的效果[23-24]。此外，研究指出黄芪甲苷可以通过调节ERK信号通路或糖皮质激素受体介导的信号通路来抑制炎性反应[25-26]。王书飞等[27]为了探讨黄芪甲苷对心力衰竭大鼠血清炎性因子及心肌重塑的影响，结果发现，黄芪甲苷组TNF-α、IL-6、IL-1β、脑钠肽前体含量显著低于模型组，表明黄芪甲苷可以抑制心衰大鼠炎性细胞因子的激活，调节内皮细胞功能与免疫功能，改善心衰的预后。

炎性细胞因子对心血管疾病的发生发展有着重要的作用。心衰时炎性细胞因子水平增加，引发心肌细胞坏死，导致心室重建。而保护性因子IL-10能够抑制炎性细胞因子激活，保护心脏，减少其所受到的炎性损伤。益气活血利水中药抑或是益气活血的某味中药的提取物，都可以通过一定的机制来抑制炎性细胞因子异常激活，提高抑炎性因子的水平，抑制心肌细胞进一步坏死，延缓心肌重构，防止心衰恶化。

3 改善血流动力学

心衰患者常会伴有血流动力学的改变，贯穿心衰的始终。长期血流动力学的改变会增加心室壁张力，加重心脏负荷，促进细胞因子、信号肽释放，神经内分泌信号机制或氧化应激反应使心脏的结构发生不可逆的改变，功能也随之减退，导致心肌肥厚、心肌细胞凋亡，最后形成心室重塑[1]。

吴伦等[28]运用由黄芪、太子参、桂枝、淫羊藿、茯苓、葶苈子、白术、丹参、 益母草、仙鹤草和甘草所组成的参芪利心方来研究其对腹主动脉结扎法造模的心衰大鼠的血流动力学改变。实验结果表明，与模型组相比，治疗组心率明显减慢，且血流动力学各项指标均有提高，使心功能得到明显的改善。参芪利心方高剂量组与参芪利心方中剂量组相比，舒张压、左室收缩压、平均动脉压、心输出量、每搏输出量、心搏指数和心脏指数有显著性差异，说明参芪利心方剂量与心功能改善呈正相关。此外，有研究表示，益气活血利水中药可以通过增加冠脉血流量，提高血氧含量，降低心肌氧利用率，增强心输出量及心搏出量，来改善血流动力学，缓解心脏负荷，改善心脏功能。郭浩等[29]从血流动力学及血氧含量等相关指标的角度来探讨芪红胶囊对戊巴比妥钠诱导心衰模型比格犬的治疗作用，分析芪红胶囊对心衰模型比格犬血流动力学及血氧含量的影响，结果指出芪红胶囊能够同时增加冠脉血流量及静脉血氧含量，使得心肌氧供应充分，氧的利用率降低，进一步缓解心脏负荷，增加心输出量和改善心脏功能，从而发挥保护心脏的作用。

心脏血流动力学是临床观察心脏病患者的重要指标，因此临床通过对动物心脏泵血功能、冠脉循环及心肌耗氧量等血流动力学指标的考察，来评价心衰的情况[30]。上述研究表明益气活血利水中药可以提高血流动力学指标，增加冠脉血流量及血氧含量，缓解心脏前后负荷，增加心输出量，改善心脏泵血功能。

4 改善心肌能量代谢

心肌能量代谢障碍与能量缺乏是心衰的重要标志之一[31]。在心衰发生和病程进展中，由于心肌细胞缺血缺氧，线粒体的数量、形态结构和功能发生变化，心肌能量代谢的底物利用发生改变、代谢方式由有氧氧化向无氧酵解转变，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的产生、转运、存储和利用均发生异常，造成心肌能量ATP产生减少[32]。益气活血利水法作为治疗慢性心衰的基本思路，有很多研究证明益气活血利水法能够通过改善心衰能量代谢来改善心功能[33-34]。

廖佳丹等[35]通过观察由黄芪、人参、丹参、三七粉、益母草、茯苓、葶苈子七味药物组成的益气活血复方对心衰大鼠心肌组织线粒体肌酸激酶(mitochondriaicreatine-kinase，mit-CK)表达的影响的研究显示益气活血复方能通过增加心肌mit-CK的表达，调节肌酸激酶能量穿梭系统关键酶磷酸肌酸激酶(creatinekinase，CK)的活性，改善ATP转运穿梭效率，使细胞内能量流增加，进而促进心肌纤维的兴奋-收缩耦联过程， 增强心肌收缩力，起到修复心衰心肌能量代谢的作用。王婕[36]发现益气活血方能够调控内质网线粒体之间的钙转运，从而稳定线粒体膜电位，保护线粒体结构，阻止线粒体凋亡的发生，促进能量生成以治疗心衰。张秋梅等[37]实验研究结果显示：与正常组相比，模型组及其他各组大鼠ATP及线粒体转录因子-A(mitochondrial transcription factor-A,mtTFA)水平显著降低，与模型组相比，中药组和西药组ATP及mtTFA明显升高。表明益气活血中药可以促进mtTFA的表达，增加ATP的含量，改善心肌能量代谢，提升心功能。

以上研究表明，益气活血类中药可保护心肌线粒体结构，提高线粒体肌酸激酶等生物氧化相关的多种酶的活性，调控脂肪酸和葡萄糖底物代谢，改善ATP转运穿梭效率，改善心肌能量代谢紊乱，增强心肌收缩力，抑制心肌肥大，减轻心肌重塑。因此，益气活血方药可以通过多靶点、多途径、多机制对心肌能量代谢进行调节，在治疗心血管疾病方面优势突出。

5 抑制或逆转心室重构

心室重构是心力衰竭的重要病理过程，其发生与多种因素相关，许多过程均参与了心室重塑，它包括病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达、心肌细胞肥大凋亡与坏死，成纤维细胞的增生，心肌细胞外基质过度沉积或降解增加等，均能引起、加强或中止心室重塑的过程[1]。

张洋[38]的研究证明益气活血复方可改善心梗后心衰大鼠心肌结构、心功能及受损的心肌组织，同时可下调心梗后心衰大鼠心肌组织中基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase 3,MMP-3)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)的表达水平，可上调基质金属蛋白酶组织抑制剂-3(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-3,TIMP-3)的表达，表明益气活血复方可通过调控上述心室重塑相关因子的表达，可抑制心室重塑。研究表明由国医大师周仲瑛教授治疗心衰的临床经验而创制的制剂——参葵通脉颗粒可以减少心肌组织TGF-β1、p-Smad3蛋白的表达，抑制心肌纤维化及心室重构[39]。

在CHF发生发展的过程中，心室重构和心肌纤维化是其主要的病理机制和病理改变[40]，TGF-β1通过对细胞外基质进行调节，进而加重心肌纤维化和心室重构[41-42]，而益气活血利水中药可以降低心肌组织中MMP-3、TGF-β1、p-Smad3及CTGF的表达水平，上调TIMP-3的表达，抑制心室重构。

6 结语

慢性心衰的治疗目前西医主要以对症为主，而大量研究表明中医药在治疗心衰方面具有很大的优势，可以通过多靶点进行干预。慢性心衰是一种本虚标实之证，病机多以“虚、瘀、水”三者为主，因此益气活血利水法为临床治疗慢性心衰的主要方法，疗效显著，不但可以缓解其症状，还可以提高其生存质量，改善其长期预后。本文通过总结益气活血利水法对心衰大鼠模型的相关研究发现益气活血利水法可以通过调节神经内分泌、抑制炎性细胞因子激活、改善血流动力学、调节心肌能量代谢、抑制或逆转心室重构等方面来治疗心衰。目前虽然对益气活血利水法治疗心衰的机制研究较为深入，但是在研究中尚存在一些不足之处，仍有待进一步探索与挖掘。