综合老年学评估在血液系统肿瘤中的应用进展

刘文雅 王化泉

随着人口老龄化，近年来全球癌症发病率也不断增长［1⁃2］。恶性血液肿瘤是造血系统的恶性疾病，老年患者个体化差异大、合并症多、服用药物多、对化疗的耐受性差等原因，导致治疗更加复杂［3］。临床上往往需要根据患者的个体情况制定合理的治疗方案，以达到最佳的治疗效果及临床预后，改善生存质量［4⁃6］。综合老年学评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是一个多维度、多学科的诊断过程，旨在评估老年人的医疗、心理和机体功能水平，以制定针对个人需求的协调一致的治疗计划和长期随访方案［7］。CGA还可以用于疾病风险分层，例如预测疾病的发病率和死亡率［8］，从而为个体化治疗提供依据。本文就CGA相关量表及其在血液系统肿瘤中的研究进展作一综述。

1 CGA评估内容

CGA评估内容主要涉及功能状态、合并症、多药使用、认知状态、心理状态、社会支持和营养状态等。

1.1 机体功能状态

机体功能状态能决定患者是否需要治疗，并影响治疗建议。目前主要通过日常生活活动量表（ADL）、工具性日常生活活动量表（IADL）和定时坐起测试（TUGT）衡量机体功能状态［9］。ADL评估的是个人照顾自己身体的活动能力，这些活动是生存的基础，比如洗澡、上厕所、穿衣、吃饭［10］。IADL评估支持个体在家庭和社区中更为复杂的活动能力，如管理财务、购物、打扫卫生、打电话和服用药物［11］。TUGT是计算患者从椅子上站起行走3 m然后转身后坐下所花费的时间，操作容易，测试过程不需要任何专业人员辅助，在识别虚弱方面敏感度高［12］。

1.2 认知状态

迷你精神状态测试（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）是认知状态评估的2个常用工具。MMSE实施时间为5～10 min，评估内容包括定向、记忆、计算、注意、回忆、命名、语言以及视觉空间功能等7项内容，分数越低表示损伤越严重［13］。MoCA包括视空间和执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆以及定向等7项内容，评估时间为10 min左右，得分越低表示认知损伤越严重。与MMSE相比，MoCA涵盖了更多的认知领域，并且在评估轻微认知受损（MCI）方面效率更高［14］。除了上述两种评估工具，认知状态评估工具还包括老年人认知能力下降的调查问卷（IQCODE）和简单的时钟绘图测试（CDT）［15］。

1.3 心理状态和社会支持

抑郁和焦虑是老年人常见的两种心理疾病，使用有效的评估工具可以在早期发现抑郁和焦虑症状，目前常用的工具包括老年抑郁量表（GDS）、老年焦虑量表（GAI）［16］和医院焦虑和抑郁量表（HADS）［17］。GDS含有30个项目，包含以下症状：情绪低落、活动减少、易激惹、退缩、痛苦的想法以及对过去、现在和将来的消极评价，以是或否来识别有无抑郁风险的老年患者。GAI也是用于衡量老年人焦虑方面的量表，含有20个项目。HADS是包含14个项目的自评问卷，抑郁和焦虑量表各为7项（分别为HADS⁃D和HADS⁃A），已广泛用于肿瘤患者的抑郁、焦虑症状筛查。此外还有流行病学研究中心抑郁量表（修订版，CESD⁃R），该量表用来评估过去1周内出现抑郁症状的频率，度量了20个项目，分数范围为0～80分，分数越高表示抑郁症状越严重［18］。

1.4 营养状态

各种生理和心理因素可导致老年人营养不良的风险增加，从而影响健康、生活质量、独立性和经济状况，而增强营养可以预防、调节或改善许多与年龄有关的疾病和状况［19］。目前用于老年人营养评估的工具有小型营养评估（MNA）、老年人营养风险指数（GNRI）。MNA是目前最成熟的老年人营养筛查和评估工具，可用于指导治疗和护理，主要由以下4部分组成：人体测量学指标（体质指数、小腿围及上臂围测量值）、自我健康状况报告、饮食相关问题、临床健康状况［20］。GNRI衡量指标包括性别、血清白蛋白、目前实际体重和膝盖高度。根据得分情况分为高风险、中等风险、低风险和无风险，其优点是在老年人既往体重无法明确获得的情况下，可以精确进行营养风险评估［21］。

1.5 应用多种药物

应用多种药物与不良健康事件相关，包括跌倒、功能损害、药物副作用、延长住院时间、反复住院和死亡等［22］，多种药物使用可能加重老年人的脆弱状态，减少药物用量是预防和改善老年人脆弱状态的一种方法［23］。目前国际通用的老年患者多重用药评估标准应用最为广泛的是Beers标准和老年人处方筛查工具（STOPP）/老年人处方遗漏筛查工具（START）标准［24］。Beers标准包括5部分内容，分别为老年人潜在不适当用药、老年人疾病或老年综合征相关的潜在不适当用药、老年人慎用药物、老年人应避免的联合用药及需要根据肾功能调整剂量的药物。STOPP/START是由STOPP和START两部分组成，STOPP部分按生理系统分为10大类，共包括65条不适宜用药标准；START部分则列出22条可能被忽略的药物治疗问题。

1.6 合并症

老龄化与多种并发症相关，合并症对生存和评估有重要影响，目前评估合并症的工具有查尔森合并症指数（CCI）、累积疾病评分量表⁃老年人（GIRS⁃G）、成人合并症指数（ACE⁃27）、造血干细胞移植合并症指数（HCT⁃CI）。其中 CCI应用最广泛［25⁃26］，可以评估19种合并症的严重程度，是预测疾病死亡风险有意义的指标。CIRS⁃G主要评估14种器官系统中的合并症，并根据严重程度将其分为0～4类，CIRS⁃G比CCI敏感，但是需要更多时间进行评估［27］。ACE⁃27是专门用于评估癌症患者合并症［28］，而HCT⁃CI［29］是用于血液系统肿瘤特殊的评估合并症工具。

2 CGA在血液系统恶性肿瘤中的应用

2.1 CGA在急性髓细胞白血病（AML）中的应用

AML是成人急性白血病中最常见的类型，发病率随年龄增加而上升。流行病学研究发现，超过57%的AML新发病例发生在≥65岁的老年人中（65～74岁占23.7%；75～84岁占22.8%；＞84岁占10.6%）［30］。AML老年患者因自身健康状况及疾病异质性，往往难以决定适合积极治疗的患者，且无论治疗强度如何，预测治疗并发症并提供最佳支持治疗计划也较困难。CGA可用于预测临床预后及治疗相关毒性，并指导支持性治疗以及提供护理干预措施。一项研究［31］纳入73例年龄＞60岁的新诊断AML患者，CGA评估选用ADL、IADL以及改良老年疾病累积评分表，以评分量表和患者年龄为标准，将患者分为健康组、一般健康组和脆弱组，然后根据临床经验及患者的疾病特点，采用标准化疗、去甲基化治疗和支持性治疗，结果显示健康组、一般健康组、脆弱组的早期死亡率（8周死亡率）分别为5.4%、7.1%、27.3%，预计1年总生存率分别为64.9%、28.6%、22.7%，且CGA评分、年龄、ECOG体能评分、WHO分型（2016）均是影响AML患者生存的因素，由此认为CGA可预测老年AML患者的早期死亡率及远期生存情况。一项前瞻性研究［32］纳入74例年龄＞60岁的计划接受强化治疗的新诊断AML患者，治疗前进行CGA评估，包括认知功能（用简易MMSE评估）、心理状态、机体功能状况（用SPPB评估）以及合并症评估。同时收集患者的人口统计学资料（年龄、性别、种族）和实验室检查资料（血红蛋白水平、白细胞计数、乳酸脱氢酶）、既往MDS病史以及分子遗传学特征，根据ECOG体能状态评分分为功能状态良好（≤1分）和功能状态差（＞1分），所有患者均接受标准柔红霉素或去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗。单变量分析显示，既往MDS病史、细胞遗传风险组和基线血红蛋白水平与总生存期（OS）相关，而年龄和ECOG评分与OS无关。在CGA方面，认知状态和机体功能状况与OS相关；多变量分析显示，认知障碍患者的死亡风险较无认知障碍患者高2.5倍（HR=2.5，95%CI：1.2～5.5）；在SPPB测试中也发现，机体机能受损患者较具有更好机体功能状态患者的死亡风险高2倍（HR=2.2，95%CI：1.1～4.6）。简易MMSE和SPPB是OS的重要预测指标，简易MMSE得分每提高5分，死亡危险将降低26%（HR=0.74，95%CI：0.62～0.91）；而SPPB得分每提高2分，死亡风险将降低15%（HR=0.85，95%CI：0.72～1.01）。这项研究证实了CGA在老年AML患者中的预后意义，且机体功能状况和认知状况在预测生存率方面较年龄具有更重要的价值，仅测量这2个临床特征可将预测能力提高60%。还有研究发现，AML经诱导化疗获得缓解后的CGA评估结果有助于预测OS［33］。该研究纳入40例在强诱导化疗后达到完全缓解或完全缓解但血细胞计数恢复不完全的患者，在诱导化疗8周后进行CGA评估，评估内容包括认知状况（简易MMSE）、心理状况（CES⁃D量表）、合并症（HCT⁃CI）、多药使用情况、机体功能状况（ADL、IADL和SPPB）。结果发现，机体功能状况（SPPB＜9）和抑郁状态（CES⁃D＞16）与更差的OS有关，其中无SPPB损害患者与SPPB＜9分的患者中位OS分别为53.3个月和16.5个月（P=0.03）；CES⁃D评分＜16分和≥16分的患者中位OS分别为25.5个月和16.9个月（P=0.02）。由此可见，AML治疗期间重复进行CGA评估对随后治疗方案的选择及预后具有潜在价值。

2.2 CGA在多发性骨髓瘤（MM）中的应用

MM是起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，占血液系统恶性肿瘤的10%，诊断中位年龄为65岁［34］。目前，针对MM有很多种治疗措施，从简单的支持治疗到自体干细胞移植，但是对于老年患者来说如何选择最佳的治疗措施仍然具有很大的挑战性。由于疾病的异质性，治疗的选择不能单纯依靠生理年龄确定，通过CGA评估可以帮助选择最佳的治疗措施，对预后预测也具有重要价值［35］。一项多中心回顾性研究［36］纳入628例新诊断的MM患者，采用ADL、IADL和CCI量表进行CGA评估。基于年龄、ADL、IADL和CCI将患者分为健康组、一般健康组和脆弱组，结果显示ADL和IADL评分显示功能下降及存在合并症与更差的OS有关，年龄＞75岁（HR=1.25）、ADL得分≤4（HR=1.36）、IADL 得分≤5（HR=1.31）和 CCI得分≥2（HR=1.11）的患者OS缩短，说明CGA是可用于预测MM患者总体生存期的指标。一项前瞻性队列研究［37］纳入了40例年龄≥65岁的新诊断MM患者，目的是探讨CGA与自体造血干细胞移植可行性的关系。该研究对患者进行了包括机体功能状态、合并症、多药使用情况、心理状态、社会支持和认知状态等多方面的CGA评估，结果发现，年龄和IADL依赖性是患者能否接受自体造血干细胞移植的独立因素。而CGA评估在老年MM患者的临床决策和疾病危险分层的作用还需进一步研究。

2.3 CGA在骨髓增生异常综合征（MDS）中的应用

MDS是一组异质性的髓系恶性肿瘤，主要发生在老年患者中，如何选择合适的治疗方法平衡疗效和治疗毒性具有较大的挑战性。治疗前对患者进行CGA评估有助于筛选需要进行标准计量化疗的患者，从而进行针对性治疗［38］。此外，全面的CGA评估还可以预测患者的生存预后。一项前瞻性研究［39］纳入了98例年龄≥65岁的新诊断MDS患者，通过评估机体功能状态、认知状态、心理状态、营养状况、合并症等，发现28%的患者ECOG评分≥2分，但其中仍有78%的患者在至少一个老年评估领域中有缺陷，IADL依赖性、存在认知障碍或活动能力受损的患者完成阿扎胞苷治疗的周期明显较无上述缺陷的患者少。此外，Cox比例风险回归分析显示，存在IADL（HR=3.37，95%CI：1.37～8.29；P=0.008），CCI得分高（HR=4.68，95%CI:2.09～10.49；P＜001）和 ADL 得分（HR=0.30，95%CI:0.12～0.78；P=0.013）是生存预后不良的预测指标，但与IPSS⁃R和年龄无关。因此认为，CGA可用于预测MDS患者生存情况以及继续接受阿扎胞苷的可能性。

2.4 CGA在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的应用

NHL是最常见的血液系统恶性肿瘤，老年人因合并症多、治疗相关毒性大，预后较差。目前经年龄调整后的国际预后指数被用来预测NHL的生存率，然而国际预后指数未考虑日常生活能力、营养、认知、合并症以及社会支持等因素［40］。CGA可以全面反映老年人状况，目前也已经被应用于临床，且被证实能更准确评估老年患者预后［41］。一项回顾性研究［42］纳入了93例年龄≥65岁且已经治疗的NHL患者，CGA内容包括日常生活能力、工具性日常生活能力、心情、认知、营养和查尔森合并症指数。该研究还分析接受蒽环类药物治疗的43例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，包括所有CGA项目、NHL分类、疾病所处的阶段、体能状态以及是否使用阿霉素，结果显示，影响NHL患者生存的因素包括合并症评分≥6分、不使用阿霉素和存在认知障碍，其中DLBCL中合并症评分≥5分会影响生存率，说明合并症评分与NHL和DLBCL患者的生存率密切相关。一项研究［43］对成年DLBCL进行简单老年综合评估，并研究CGA驱动疗法的耐受性和疗效。该研究纳入78例年龄≥60岁的DLBCL患者，进行以下内容评估：年龄、ADL、IADL和改良的老年累积疾病评分，据此将患者分为健康组（n=45）、一般健康组（n=5）和脆弱组（n=28），其中健康组患者接受标准剂量的R⁃CHOP方案，其余两组接受减量药物治疗，结果健康组ORR为97.8%，一般健康组+脆弱组ORR为60.6%。中位随访时间为18个月，3年OS率和PFS率分别为82%和58%，未见与治疗相关的死亡。由此可见，对DLBCL老年患者进行简单的CGA是指导治疗策略的有效途径。

3 小结

综上所述，CGA在血液系统恶性肿瘤中起到越来越重要的作用，CGA可以帮助预测老年血液系统恶性肿瘤患者的生存率、预测化疗相关毒性作用以及进行个体化的治疗指导。虽然CGA可以从机体功能状况、心理、社会支持等各个方面进行全面评估，但是由于此项评估内容繁多、国际上缺少统一的评估量表标准，因此未来需要更加简洁的CGA及更具有代表性的CGA量表来进行有效评估，以达到针对性、个体化治疗的目的。