地西他滨成功治疗MDS/MPN-RS-T病人1例并文献复习

张婷,李田兰,孟繁军

(青岛大学附属医院血液内科,山东青岛 266500)

骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)的一个亚型[1],具有骨髓增生异常伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)的形态学发育异常及异常巨核细胞相关的持续血小板增多的特点。MDS/MPN-RS-T 在临床上属于少见疾病,发病率低,容易误诊及漏诊,目前尚无统一治疗方案。本文对我科收治的1 例MDS/MPN-RS-T 病人临床资料进行分析并结合相关文献复习,探讨该病主要的临床特点、诊断及治疗方案。

1 病例报告

病人,男,31岁。因乏力、心慌15 d于2016 年1 月12日首次就诊于我科。既往体健,无特殊药物服用史。入院体检:贫血貌,浅表淋巴结未触及增大,肝脾肋下未触及。血常规:血红蛋白(Hb)67 g/L,平均红细胞体积(MCV)108 f L,平均血红蛋白浓度(MCHC)360 g/L,白细胞计数(WBC)4.1×109/L,中性粒细胞计数(NEUT)1.89×109/L,网织红细胞绝对值0.025×1012/L,血小板计数(PLT)463×109/L(比率1.44%)。肝功能检查:清蛋白50.1 g/L,乳酸脱氢酶288 U/L。贫血相关检查示:铁蛋白529.43μg/L,维生素B12729.08 pmol/L。阵发性睡眠性血红蛋白尿、Coombs试验、男性肿瘤标记物、抗核抗体、ENA 抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体测定、风湿因子、肝病自身抗体、EB 病毒DNA 定量、巨细胞病毒DNA 定量均阴性。胸腹部及盆腔CT 检查均未见异常。骨髓细胞涂片:骨髓增生活跃,红系增生可,以中、晚幼红细胞为主,部分幼红细胞胞核固缩如炭核,嗜碱点彩有核红细胞偶见,分裂象可见,成熟红细胞大小不一;铁染色显示,细胞外铁(+),细胞内铁76%(4%环铁)。骨髓流式细胞术免疫分型:髓系原始细胞1.06%,各群细胞抗原免疫表型未见明显特殊;染色体46,XY[20]。骨髓活组织病理检查:骨髓增生极度活跃,红系比例增高伴巨幼样变,考虑巨幼细胞性贫血,网状纤维染色(MF-0级)。综合分析临床资料,初步诊断为:大细胞性贫血,骨髓增生异常综合征不能除外。给予病人口服叶酸、维生素B12等治疗后病情好转出院,并嘱病人定期门诊监测血常规变化。

出院后病人仍间断出现乏力、心慌,于2016 年3 月18日再次就诊。复查血常规显示:Hb 43 g/L,MCV 93.7 f L,MCHC 341 g/L,WBC 4.51×109/L,NRUT 2.36×109/L,PLT 648×109/L;红细胞生成素(EPO)54.81 U/L。超声检查下肢血管未见明显异常。骨髓细胞涂片检查:骨髓增生活跃,粒系各阶段比例正常,可见个别双核粒细胞及Pelger-Huet畸形;红系各阶段比例升高,可见少许类巨变、花瓣及三核红细胞;红细胞大小不等,可见大红细胞;全片共见46个巨核细胞,其中颗粒、产板、裸核巨核细胞分别为21、20、3个,可见双圆及多圆巨核细胞,血小板未见减少;铁染色显示MDS-RS占39%。检验诊断:MDS-难治性贫血伴RS增多。骨髓(髂后)活检:少许骨及骨髓组织,骨髓组织中造血组织与脂肪比例大致正常,造血组织中可见较多小圆细胞,巨核细胞可见。MDS 相关基因突变检测:STEBP139.3%,SF3B139.1%;BCR/ABL、JAK2V617F、MPL、CALR、PDGFR等基因阴性;FISH 检测:CEP8、EGR1/D5S721、D7S486/CEP7、D20S108均阴性。更正诊断为:MDS/MPNRS-T。

根据指南建议,给予环孢素、促红细胞生成素、来那度胺、司坦唑醇、地拉罗司等第一阶段治疗,并辅以输注红细胞纠正贫血,住院期间Hb维持在50～60 g/L。2017 年6 月21日血常规复查:Hb 55 g/L,MCV 89.7 f L,MCHC 333 g/L,WBC 3.45×109/L,NRUT 2.21×109/L,PLT 600×109/L;铁蛋白1 400μg/L。病人经以上方案治疗1年效果欠佳,血常规无改善,未脱离输血,遂更换治疗方案。于2017年6月21日开始行第1～6周期地西他滨化疗,具体方案为:地西他滨20 mg/m2第1～5 天,同时辅以每晚口服阿司匹林100 mg。在前6个周期治疗过程中,监测血常规Hb波动在50～60 g/L,PLT 波动在588×109/L～1 788×109/L,铁蛋白波动在1 096～1 591μg/L,需间断辅以输注红细胞纠正贫血。第6周期治疗结束后血常规复查:Hb 87 g/L,WBC 3.83×109/L,NRUT 2.79×109/L,PLT 675×109/L;铁蛋白693μg/L。提示病人Hb缓慢上升,并且摆脱输血依赖。于2018年1月23日开始行第7～8周期地西他滨化疗,具体方案同上。第8周期化疗结束后血常规复查:Hb 99 g/L,WBC 7.07×109/L,NRUT 4.00×109/L,PLT 870×109/L。超声复查下肢血管未见明显异常。骨髓细胞涂片复查:骨髓增生活跃,粒系增生活跃,原始粒细胞1%,红系细胞形态大致正常,全片共见产板型巨核细胞2个,片尾可见血小板聚集、成堆分布。骨髓活检:骨髓增生极度活跃(＞90%),粒红比例减小;髓系幼稚阶段细胞多见,红系各阶段细胞可见(以中晚幼红细胞为主);巨核细胞易见,部分为胞体小、分叶少的巨核细胞;纤维组织增生,网状纤维染色(MF-2级)。免疫分型:骨髓中原始及幼稚细胞占4.9%,CD34 部分阳性,CD10-、CD19-、CD13+、CD38+、HLA-DR+、CD117+;染色体正常核型。提示病人治疗有效,继续于2018 年4 月16日—8月8日行第9～12 周期地西他滨化疗,具体方案同上。第12周期化疗结束后血常规复查:Hb 99 g/L,WBC 5.62×109/L,NRUT 3.10×109/L,PLT 565×109/L。骨髓细胞涂片复查:骨髓增生减低,粒系增生活跃,原始粒细胞占2.0%,红系增生活跃,畸形红细胞易见,全片共见巨核细胞11个,血小板成堆可见。免疫分型:原早细胞占3.8%,主要表达CD13,部分表达CD34、HLA-DR、CD11b。铁蛋白波动在279.5～412.4μg/L。提示以上方法治疗有效,继续于2018年9月21日开始行第13～18周期地西他滨化疗,具体方案同上。第18周期化疗结束后血常规复查:Hb 99 g/L,WBC 6.24×109/L,NRUT 3.62×109/L,PLT 623×109/L;

铁蛋白300.1μg/L。骨髓细胞涂片复查:骨髓增生活跃,粒系增生活跃,红系增生明显活跃,全片共见巨核细胞2个,血小板小堆易见。免疫分型:CD117+早幼粒细胞占2.9%,粒系比例降低,SSL降低,有核红细胞比例升高。铁蛋白波动在300～400μg/L。提示病人目前治疗有效,后继续给予地西他滨治疗,每4～6周1次,共22个疗程。第22周期化疗结束后血常规复查:Hb 97 g/L,WBC 4.74×109/L,NRUT 2.88×109/L,PLT 499×109/L。病人目前病情稳定,继续治疗中。

2 讨 论

2008年,WHO 髓系肿瘤分类[2]将MDS/MPN-RS-T 命名为难治性贫血伴环形铁粒幼细胞和血小板增多,并作为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤不能分类型(MDS/MPN-U)中一个暂定类型,2016年将其正式归为MDS/MPN 中的一个亚型[1]。该病病人发病年龄通常为71～75岁,大约80%的病人检测不到克隆性细胞遗传学异常。该病的诊断标准为:具有MDS和MPN 特征;血小板≥450×109/L;MDS-RS≥15%;无MDS或MPN 的既往病史;不存在BCR-ABL1的融合基因,无PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、PCM1-JAK2基因重排,无t(3;3)(q21q26),inv(3)(q21q26)或del(5q);SF3B1突变阳性[3]。

MDS/MPN-RS-T 病人中发现有≥80%的SF3B1突变,还表现出JAK2V617F、ASXL1、DNMT3A、SETBP1和TET2突变[3]。最近的一项欧洲研究(n=92)中,在MDS/MPN-RS-T 病人中检测到的基因突变包括:剪接体成分——SF3B190.0%,SRSF26.7%,U2AF15.3%,ZRSR22.7%;信号通路——JAK2V617F57.0%,MPL2.7%,CBL4.0%;表观遗传调节剂——ASXL115.0%,TET225.0%,EZ27.0%,DNMT3A15.0%,IDH24.0%;转录调节因子——ETV62.7%,RUNX11.3%;大约50%的病人同时携带SF3B1和JAK2V617F突变[4]。另有研究发现,有94%的MDS/MPN-RS-T 病人基因具有≥1 的突变[5]。有研究发现,SF3B1基因突变与MDS-RS的形成有关,并且其等位基因负荷通常与环状铁粒母细胞的百分比相关;而JAK2V617F与血小板计数相关,在临床中遇到难以纠正的贫血及MDS-RS 增多病人时,建议同时检查SF3B1与JAK2V617F突变,以明确疾病的诊断[6-7]。BROSÉUS等[5]研究发现,具有SF3B1突变的MDS/MPN-RS-T病人的中位生存期长于非SF3B1突变病人,并且JAK2V617F和SF3B1突变是改善预后的独立因素;贫血和异常核型往往提示预后不良。此外,MDS/MPN-RS-T 病人生存率不受JAK2V617F突变状态或较高的PLT(＞600×109/L)的影响[8]。年轻病人以及JAK2V617F和SF3B1突变的存在是MDS/MPN-RS-T 获得较好的总体生存的预测因素[9]。总之,MDS/MPN-RS-T 的疾病预后优于MDS-RS,但不如原发性血小板增多症(ET),且其白血病转化风险较低[3]。

目前,MDS/MPN-RS-T 尚无统一的治疗方案,治疗多为个体化,该病的治疗经验通常是从MDS-RS及ET 中获得的,而前两种疾病的主要特征有难治性贫血、铁过载及血小板增多。根据2019年指南,对该病的治疗应包括贫血及血小板增多的管理两部分[3]。本例病人的临床治疗符合指南规范。①贫血治疗:病人EPO＜500 U/L,予以环孢素、促红细胞生成素、来那度胺、乌苯美司、司坦唑醇等刺激造血、调节免疫,血常规监测提示病人对该治疗方案耐受较差,且不能摆脱输血依赖带来的铁过载的问题。根据指南推荐,可给予去甲基化治疗、尝试新型药物或异基因造血干细胞移植治疗[3],考虑到病人经济情况,给予地西他滨20 mg/m2第1～5天方案化疗,6个周期后病情评估示病人Hb逐步上升并且摆脱输血依赖,截至目前病人已应用22个周期,治疗过程中监测铁蛋白逐步下降,骨髓中红系增生逐渐正常,提示治疗有效。②血小板增多管理:血小板增多可带来高血栓的风险。本文病人起始治疗时的血小板水平＜1 000×109/L,且年龄＜60岁,根据指南推荐[3],可给予阿司匹林治疗,或对部分JAK2V617F阴性且无血栓形成危险因素的病人进行观察。本例病人虽JAK2V617F阴性,但考虑到血小板水平较高,为避免出现血栓的并发症,给予病人阿司匹林100 mg睡前服用,在治疗过程中定期复查下肢血管超声未见血栓出现,血常规监测示地西他滨治疗早期血小板水平较治疗前升高,后逐渐降低并稳定在(400～500)×109/L。有研究显示,地西他滨治疗早期出现血小板升高可能与地西他滨诱导巨核细胞分化成熟、促进血小板释放等有关,同时良好的血小板反应预示更长的生存时间[10]。还有研究建议,在MDS/MPN-RS-T 中对血小板增多的治疗可遵循ET,根据年龄＞60岁或血栓形成史将病人分为低危(两种风险因素均无)和高危(存在任何一种或两种风险因素),低危病人应考虑使用小剂量阿司匹林(81～100 mg);高危病人除抗血小板治疗外,还可应用细胞减少疗法,选用羟基脲、干扰素-α或马利兰等,但有可能同时引起红细胞减少。病人若对阿司匹林不耐受时可换用氯吡格雷等[8]。目前,正在研究的MDS/MPNRS-T 治疗新型药物包括Tipifarnib、Sonidegib、sotatercept、luspatercept以及imetelstat等,有一些病例报道支持应用来那度胺[8]。但缺乏循证证据,需要大规模的临床数据。

综上所述,对于MDS/MPN-RS-T 的诊断需要全面评估外周血、骨髓细胞形态学和细胞遗传学等检查结果,病人常合并SF3B1与JAK2V617F基因突变,诊断明确后治疗主要包括贫血及血小板增多的管理两部分。本例病人下一步治疗继续应用目前去甲基化治疗方案还是选择异基因造血干细胞移植,需要慎重考虑。