PMS/PMDD与炎症相关性研究进展

高明周, 张 浩, 孙 亚, 高 占, 李 阳 程勋树, 于沂弘， 乔明琦, 高冬梅

(1.山东中医药大学中医药创新研究院， 山东 济南 250355 2.山东中医药大学实验中心， 山东 济南 250355 3.山东中医药大学中医学院， 山东 济南 250355 4.山东中医药大学管理学院， 山东 济南 250355)

经前期综合征(Premenstrual Syndrome，PMS)为育龄女性高发病，经前烦躁障碍症(Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD)为其重症类型，表现为经前规律性出现情绪障碍及不适的躯体症状，影响多达80%的女性，月经来潮后消失或减轻，若不治疗，则伴随女性三十多年直到更年期[1,2]。临床上，焦虑与抑郁情绪是PMDD患者典型表现，同时伴有学习记忆能力受损，并呈现一些列不适的躯体症状，如注意力不集中、易激动、嗜睡、焦虑[3]。而且，烦躁、疲劳和食欲变化，情绪低落和焦虑等也是其主要症状表现，且大多数症状为中度严重。另有孙文君等[4]对多中心人群调查后发现：患者情志抑郁、焦虑且工作能力下降、学习能力下降。《JAMA Psychiatry》最新研究显示：强迫症患者大脑炎症反应相比健康人群有30%的升高，《Nature》也揭示：炎症与精神疾病存在关联，包括诱发焦虑、抑郁、头痛、癫痫，甚至精神错乱等症状[5]。所以，神经炎症反应是否参与了PMS/PMDD的关键发病机制，已成为科研过程亟待解决的科学问题。

1 炎症机制

炎症是身体对感染或损伤的应激反应，以维持身体机能正常。在CNS损伤、感染、毒素的刺激下或在自身免疫的作用下会出现神经炎症，是CNS(脑和脊髓)中由小胶质细胞和星形胶质细胞激活的免疫应答。此时的炎症已经引起脑内小胶质细胞和星形胶质细胞激活，血脑屏障被破坏，外周免疫细胞进入脑实质内，出现神经炎症表现。但神经炎症存在两面性，其既可触发炎症破坏效应，诱发疾病，也可借此发挥神经保护作用，利于神经系统损伤的修复[6]。早有研究显示：脑内神经炎症与阿尔茨海默病等多种急慢性神经退行性疾病有关，神经炎症作为脑内免疫应答，与精神类疾病存在密切发病机制关系[6]。

2 症与情绪障碍关系

《Post Reproductive Health》专文探讨了脑内炎症反应在PMS/PMDD发病中的关键作用[7]。临床上，炎症患者常常表现出抑郁及焦虑症状，如炎症性肠病患者伴一定程度的焦虑及抑郁情绪[8]。抑郁症患者尸检报告可见血清中IL-1β、IL-6、白介素8(IL-8)和TNF-α高水平表达[9]。抑郁症动物实验研究也表明：IL-6、IL-1β、TNF-α或者脂多糖(LPS)能诱导出动物的抑郁样行为。张海娜等[10]小鼠实验证实：辛伐他汀能够降低前额叶皮层IL-1β、TNF-α蛋白水平，抑制NF-κB信号通路，改善小鼠抑郁样行为。孙一鸣发现：内源性代谢产物犬尿氨酸通过NLRP2炎症小体介导星形胶质细胞焦亡的作用及机制，证实抑郁症的神经炎症假说[11]。基于此，临床及动物实验皆证实：促炎细胞因子释放导致疾病行为和嗜睡症状，抑郁、厌食、无食欲、认知障碍、痛觉过敏社交活动减少。而这些皆是PMS临床症状，从这个角度而言，炎症反应应与PMS/PMDD有所关联。

3 炎症与PMDD病因

中医学认为：PMDD因肝主疏泄功能失常所致，而肝主疏泄可以从神经内分泌等角度加以诠释[12]。也有观点认为肝主疏泄是调控人体正常免疫功能活动的核心，维持人体正常免疫功能的基础[13]。而现代医学研究认为：PMDD发病机制概括起来分为五大方向，一为遗传基因突变，二为孕酮及代谢产物四氢孕酮，三为血清素及脑源性因子，四为脑结构及其功能，五为HAP轴、HAG轴及炎症。

4 C-反应蛋白与经前期症状

C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种非特异的炎症标志物，在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升，调理机体。研究发现：高敏C反应蛋白(hs-CRP)的血清浓度在月经周期中发生规律性变化[14]。国内外PMS/PMDD炎症机制研究起始于2014年，该研究筛选277名PS患者检测血清炎症指标，发现白介素(IL)-2，IL-4，IL-10，IL-12和干扰素(IFN)-γ的水平与年轻女性的月经症状严重程度和/或PMS正相关[15]。

5 炎症与PMDD社会因素诱因

流行病学研究显示：心理因素包括感知压力，神经质和应对策略与PMS/PMDD密切相关[16]。痛经、疲劳、心理困扰也是女大学生PMS的危险因素。此外，女性经期和经前期症状与年龄、体质指数、性生活、生育、月经是否规律、痛经等因素有关[17]。而炎症还与PMS的某些风险因素高度相关，例如吸烟，抑郁症状，年龄增长和体重指数(BMI)升高。已有研究表明：疲劳引起自介素-6(IL-6)的释放，脑卒中后疲劳(PSF)炎症因子IL-1β、IL-10表达升高[18]。此外，阿尔茨海默病的神经炎症随着年龄的增长而减弱，吸烟可加重炎症反应,损害患者肺功能，影响COPD患者炎症因子水平，且神经病理性疼痛的炎症过程可能通过某个(些)信号转导通路完成[19]。

6 炎症、神经内分泌与PMDD

PMS肝气逆证的发生可能与黄体期血清5-HT、DA、NA水平升高,BDNF、TPH水平降低有关。有研究显示：细胞因子影响神经递质功能、海马神经发生和皮质醇及应激反应途径，所有这些都与抑郁症和其他情绪障碍的发生有关[20]。另有研究指出：促炎细胞因子改变神经内分泌功能，神经递质系统，包括多巴胺和谷氨酸，神经可塑性和边缘区的神经元活性[21]。

最新研究指出：PMS/PMDD发病机制定位在脑，与海马、杏仁核、前额叶等关键脑区存在密切联系[22]，且决定个体是否发病的敏感性机制就在于脑内四氢孕酮与GABAA受体介导机制[23]。GABAA受体是广泛分布于中枢神经系统内、最为普遍的抑制性神经递质受体,而GABA广泛分布在哺乳动物大脑中枢神经系统，介导了哺乳动物中枢神经系统中多大多数抑制性神经传递GABA能功能异常是情绪疾病关键发病机制，反映情绪疾病的易感性，体现在多种神经递质系统的平衡紊乱。况且，二者所处突触微环境是神经元突触所处的内部和外部环境,已被证明与抑郁症等存在关联[24]。中枢神经系统星形胶质细胞参与炎性反应,星形胶质细胞的突起也参与突触结构的形成,提示炎症反应间接影响突触功能。炎症反应导致炎性因子水平升高,使脑内与5-HT、多巴胺(DA)有关的神经元活动增强,这些神经元活动增强可加速中枢单胺类神经递质的再摄取,降低突触部位神经递质浓度,影响突触微环境。

此外，牡丹皮始载于《神农本草经》，其活性组分丹皮酚被认为抗焦虑作用已被证实[25]，近些年在PMDD大鼠模型中也展示出不错效果。而丹皮酚的一大药理机制就在于抗炎。研究表明：丹皮酚可使IL-1β诱导的兔软骨细胞中炎症减轻,可拮抗细胞基质降解,下调炎症因子、基质分解酶表达,发挥抗炎作用[26]。

7 结语与展望

综上所述，炎症尤其是神经炎症在PMS/PMDD发病机制中扮演中极为重要的角色，可能性的机制在于脑内突触微环境中相互作用，并与P/ALLO敏感性机制或有联系。况且，临床患者表现出炎症反应印迹，而多种疾病诱因又牵扯着炎症反应机制。未来从炎症反应入手，从外周到中枢，探明其炎症机制或一定程度上解决现在面临的研究瓶颈。