1例长春地辛联合泊沙康唑致儿童严重周围神经毒性病例分析

张晶敏，杨琤琤，周玉冰*（.郑州大学第一附属医院药学部，郑州 45005；.商丘市第一人民医院药学部，河南 商丘 47600）

长春地辛为半合成去乙酰长春酰胺，与细胞内微管蛋白结合，通过影响有丝分裂过程中微管的形成抑制肿瘤细胞的增殖。长春地辛不与血浆蛋白结合，广泛分布于组织中，主要通过CYP3A酶系代谢。研究显示长春地辛和长春新碱的抗肿瘤疗效相当，但长春地辛的神经毒性低于长春新碱[1-2]，因此，长春地辛是急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的主要治疗药物之一。在ALL治疗过程中，侵袭性真菌感染是其常见的并发症。三唑类因其有效性和安全性在预防和治疗侵袭性真菌感染中占据重要的地位[3-4]。长春碱类药物和三唑类抗真菌药物相互作用不容忽视，目前关于长春地辛与三唑类抗真菌药物相互作用的报道极少。有研究显示长春地辛与伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌药物联用可致神经毒性增加[5-7]。作为第二代三唑类抗真菌药物，泊沙康唑可通过抑制CYP3A4的代谢和P糖蛋白（P-gp）的转运，引起长春碱类药物浓度升高和在体内积累，增加不良反应的发生[8-9]。与长春地辛合用致神经毒性的报道，尤其是关于儿童的十分罕见。本文报道了1例长春地辛联合泊沙康唑致儿童不良反应的临床特点和干预措施，供临床参考。

1 病例摘要

患儿男，7岁10个月，体质量24.5 kg，身高131 cm，约2年前明确诊断为普通B型ALL，根据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范》（2018年版）开始按序化疗。诱导化疗采用VDLP方案（长春地辛＋柔红霉素＋培门冬酶＋地塞米松），长春地辛的剂量为3 mg/（m2·次）。诱导治疗缓解后6周进行早期强化，之后按序进行化疗和休疗，应用CAM（环磷酰胺＋阿糖胞苷＋6-巯基嘌呤）化疗2个周期。休疗期间患儿出现无明显原因的发热，经治疗后体温、感染均得到控制，血常规恢复正常后排除化疗禁忌证，进行缓解巩固治疗。之后按规律进行HDMTX＋CF方案（大剂量甲氨蝶呤结合亚叶酸钙）化疗及后续治疗。2个半月前，患儿休疗期间无明显原因出现发热，热峰39.5℃，当地医院检查示C反应蛋白（CRP）90.2 mg·L－1↑，以“肺炎”收住院给予“头孢哌酮舒巴坦、利福霉素”联合治疗后仍间断发热。来本院进一步治疗，入院后检查结果显示白细胞（WBC）14.62×109·L－1↑，绝对中性粒细胞计数（ANC）11.36×109·L－1↑，CRP 25.84 mg·L－1↑，降钙素原（PCT）0.22 ng·mL－1↑，GM 1.013 μg·L－1↑，G实验正常。入院初期体温高达40℃，伴有间断性咳嗽，肺部湿啰音，给予万古霉素联合头孢哌酮舒巴坦联合抗感染治疗。入院第6日患儿仍间断高热，咳嗽加重，血培养5 d提示无细菌生长，T-spot阴性。胸部影像学表现双肺见弥漫性云絮状高密度影，中叶胸膜下见结节状高密度影，CT结果示：双肺间质性肺炎，双肺多发结节，考虑炎症病变。医师结合临床症状、影像学和微生物学检查，不能排除真菌感染，经验性应用卡泊芬净，头孢哌酮舒巴坦升级为亚胺培南西司他丁钠联合进行治疗，3周后患儿体温、炎症指标正常（CRP 0.77 mg·L－1，PCT 0.20 ng·mL－1，GM 0.72 μg·L－1，影像学复查提示双肺透亮度可，纹理清晰，右肺中叶结节较之前变化不大。考虑影像学未完全恢复，出院后规律服用泊沙康唑口服溶液120 mg（3 mL tid）。

患儿本次（即第19次）入院前4 d在本院日间治疗中心应用长春地辛2.9 mg [3 mg/（m2·次）]进行化疗后继续休养。入院前2 d患儿出现舌前部疼痛，疼痛感不强烈，未给予处理。入院前1 d舌头疼痛加剧，且逐渐迁延至咽喉部，口服美林混悬液镇痛无效，并伴随胳膊、膝关节和双下肢疼痛、麻木感。次日因“舌前部疼痛2 d”为代主诉入院，入院诊断为ALL；舌神经炎。

患儿7月29日入院当日，体格检查体温36.4℃、脉搏100次·min－1、呼吸18次·min－1、血压114/85 mmHg，查血常规、肝肾功能、心肌酶等未见异常。医师考虑患儿既往单独使用长春地辛未出现该类神经系统不良反应，请临床药师会诊分析。通过查阅病史和用药史，临床药师考虑此次患儿出现明显的舌头疼痛和四肢疼痛、麻木感，可能是由于泊沙康唑和长春地辛的药物相互作用使长春地辛的血药浓度升高，引发的严重的神经系统不良反应，建议暂停使用泊沙康唑，积极进行对症处理，医师采纳建议。住院后给予甲钴胺片0.25 mg po tid营养神经，同时应用0.5%利多卡因溶液口腔敷用止痛。入院当晚，患儿疼痛不耐受，胳膊及双下肢膝关节疼痛加剧，伴随麻木感，无法正常活动，面部表情评分8分左右，考虑之前使用布洛芬疼痛未缓解，给予曲马多50 mg im。入院第2日，患儿疼痛未缓解，面部表情评分仍达8分，给予曲马多50 mg im，加用氟比洛芬凝胶贴膏40 mg qd和关节热敷等处理，疼痛逐渐缓解。8月3日，患儿诉基本无舌头、喉咙、膝关节和四肢疼痛、麻木等症状，可自行活动。

住院后期患儿出现了骨髓抑制。8月2日入院第5日，WBC 从入院时的8.54×109·L－1降至1.07×109·L－1↓，ANC从入院时的6.23×109·L－1降至0.38×109·L－1↓，8月4日WBC和ANC分别为1.06×109·L－1↓和0.05×109·L－1↓，积极给予对症处理，8月2日至8月5日给予重组人粒细胞刺激因子50 μg iv qd，8月6日WBC和ANC升至2.96×109·L－1↓和1.01×109·L－1↓。患儿出院前进行了骨髓涂片细胞学检验及外周血细胞形态和性质分析，目前处于急性淋巴细胞完全缓解骨髓象。患儿一般状况良好，顺利出院。出院后1周，患儿影像学复查提示右肺胸膜下小结节，患儿无不适状况，结合泊沙康唑的用药疗程，医师嘱患儿停用泊沙康唑。9月27日患儿按规律化疗住院，9月29日接受COAD方案（环磷酰胺＋阿糖胞苷＋长春地辛＋地塞米松）化疗，长春地辛2.8 mg ivgtt，住院期间无不良反应发生，患儿于10月4日顺利出院。临床药师跟踪随访，至12月2日患儿院内化疗结束，一般情况良好，无不良反应发生，患儿定期复查骨髓涂片及残留。

2 分析与讨论

2.1 药物相互作用对药物不良反应的影响及相关性分析

外周神经毒性是长春碱类化疗药物的常见不良反应，虽然动物实验和临床回顾研究均显示长春地辛的神经毒性较长春新碱低[1-2]，但在临床应用中仍应引起重视，尤其是存在药物相互作用的情况下。长春碱类药物的代谢已被证明是由CYP3A亚家族介导的，也是外排转运体P-gp的底物。三唑类抗真菌药物可通过CYP3A4抑制长春碱类药物的代谢，导致过量的长春碱类药物的暴露引起严重的不良反应[8，10-11]。临床药师仔细问诊，该患儿既往单独使用长春地辛无不良反应发生，此次联用泊沙康唑，患儿出现了舌头疼痛和四肢疼痛、麻木感。临床药师分析是由于中泊沙康唑抑制CYP3A4的活性和P-gp的转运，使长春地辛的血药浓度升高，进而引发严重的周围神经毒性和骨髓抑制，导致其住院和个人日常生活活动受限。根据常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，该患儿的严重程度达到了3级。经过停药及对症处理后，患儿症状得到改善。采用诺氏（Naranjo）评估量表[12]进行因果关系评价，患儿的情况与长春地辛相关性评分6分（很可能），具体评分见表1。

表1 药物相互作用致患儿致儿童严重周围神经毒性的Naranjo评估量表

2.2 药物相互作用致长春碱类不良反应的临床特点

Moriyama等[8]报道长春新碱与三唑类抗真菌药物合用后的主要不良反应类型有胃肠道毒性31例（66%），周围神经病变28例（59.6%），电解质异常21例（44.7%），自主神经病变18例（38.3%），癫痫发作11例（23.4%）。该报道中长春新碱与泊沙康唑发生不良反应的好转的临床观察时间中位数为13.5 d（范围12～15）。Eiden等[13]报道了1例9岁ALL女孩联合使用长春新碱和泊沙康唑治疗时出现严重的周围神经病变、腹部痉挛和便秘的症状后出现意识水平波动，并发癫痫。停用泊沙康唑后，治疗7 d症状好转。查阅文献，目前仅有少数病例报道长春地辛与三唑类抗真菌药物同时使用引起神经毒性反应。Chen等[5]和范炜斌等[6]分别报道了成人ALL患者长春地辛联用伊曲康唑后出现神经毒性主要表现为腹痛、腹胀、痉挛和麻痹性肠梗阻。刘斐烨等[7]报道了1例ALL患儿长春地辛联用伏立康唑出现严重神经毒性反应，表现为头痛和牙龈肿痛明显。曾媛媛等[14]报道1名12岁ALL患儿联合使用长春地辛与泊沙康唑后出现舌尖麻木、高血压、抽搐等症状，经过24 d治疗后患儿好转出院。本病例中患儿主要表现为舌头和咽喉疼痛，以及四肢疼痛、麻木感，与该上述文献身体部位、临床特点以及处理措施不同，在经过9 d的对症处理后顺利出院。

2.3 对长春碱类化疗药物与三唑类抗真菌药物的联合使用的建议

鉴于患儿目前神经系统不良反应已好转，且近期不再接受长春地辛化疗，神经毒性随着长春地辛的代谢而缓解，临床药师建议可结合患儿肺部影像学特征出院后继续给予泊沙康唑口服溶液3 mL tid。当再次接受长春地辛化疗时避免应用泊沙康唑等三唑类抗真菌药物，在开始化疗前结合患儿的情况暂停用药或换用其他种类抗真菌药物，另外加用甲钴胺片预防神经系统毒性并密切观察。

长春碱类化疗药物通常引起浓度依赖性感觉神经病变，特别是在儿童和青少年中，可能导致长期的、残留的神经病理性和后期的影响[15]。一项回顾性分析研究显示长春新碱诱导的周围神经病（VCR-induced peripheral neuropathy，VIPN）可影响12%～78%的儿科患者[16]，是一个普遍又严重的问题，当与三唑类抗真菌药物合用时这种不良反应会进一步增加[5]。面对这种联合用药问题，有以下方向可供参考：

① 在长春碱类药物化疗期间，根据患儿的情况暂停三唑类抗真菌药物，或者换用其他不影响CYP3A4酶代谢的药物如卡泊芬净、两性霉素B等。另外由于氟康唑对CYP3A4的影响弱且不作用于P-gp，针对假丝酵母菌治疗时可以优先考虑氟康唑[8，12]。有报道显示在加用长春新碱化疗前2 d至用药后1 d停用泊沙康唑，监测泊沙康唑浓度从＞2 mg·L－1下降到＜0.5 mg·L－1，之后继续应用泊沙康唑，患儿未发生神经系统毒性等不良反应[17]。

② 当无法替代和调整药物时，长春碱类药物优选静脉滴注给药。一项长春新碱给药时间对人群药代动力学影响的研究显示，与1 h静脉滴注长春新碱相比，静脉推注组间室清除率（IC-CI）、外周室容积和Cmax显著较高[18]。较高的IC-CI与VIPN发生显著相关。后期该团队在儿童肿瘤患者中进行了随机对照试验验证，结果显示长春新碱 1 h静脉滴注与静脉推注相比，并不会导致VIPN减少[19]。然而，与静脉推注相比，当三唑类药物与长春新碱同时使用时，1 h静脉滴注导致的VIPN较轻。两项研究均采用了较为敏感的工具CTCAE和ped-mTNS（pediatric modified Total Neuropathy Score）来前瞻性地评估VIPN，尤其是ped-mTNS被认为是评估儿童VIPN更敏感的工具[20]。因此，与之前的研究相比[21]，上述两项研究可能发现了更细微的VIPN症状，从而能够找到IC-CI和VIPN之间的关联。这可能提示，当两者无法避免合用时，可以择优选用静滴脉注长春碱类药物。但对于长春地辛仍需要完善群体药代动力学的研究内容以评估其不良反应的发生情况。同时临床医师和药师可以结合pedmTNS和TNS-PV等更适合儿童的评估工具，实现对神经毒性的早期和全面识别，从而更早地进行处理，以减轻后期带来的影响。

③ 服用维生素B12进行预防。2020 ESMO/EONS/EANO临床实践指南中[22]，对于紫杉烷类、奥沙利铂和长春新碱诱导的外周神经病变给予维生素B进行预防，推荐意见为ⅡD。这可能需要临床医师结合患者既往化疗后的反应给予维生素B预防使用。

④ 长春碱类药物减量的不确定性。基于目前的研究资料，关于这种潜在药物相互作用没有循证指南，也没有明确的长春碱类化疗药物减量标准。更重要的是患儿没有根据疗程接受足量药物治疗是否会导致治疗失败也不明确。因此对长春碱类药物进行减量处理存在不确定性。临床医师和药师可以根据两者的药物相互作用开展相关的研究，以达到安全有效的治疗效果。

3 总结

本病例中患儿经历了长春地辛和泊沙康唑的药物相互作用导致的严重神经毒性反应，在临床药师的分析和建议下，停用泊沙康唑，同时给予对症治疗，症状改善后出院。长春碱类药物和三唑类抗真菌药物相互作用导致的神经毒性反应越来越普遍，但小儿血液系统恶性肿瘤患者中侵袭性真菌感染的发生率仍在稳步上升，考虑到长春新碱和长春地辛的使用的必要性，选择最合适的抗真菌治疗和预防的困境仍然存在。临床医师在关注恶性血液病患者时，要对此类药物相互作用给予足够的重视，同时对患者密切监测，以便发现早期的神经毒性症状。药师在参与临床实践工作中应发挥自己的专业知识，充分认识药物相互作用的危险性，及时干预，并提醒医师注意此类相互作用，同时为合用患者做好药学监护。