神经递质调节剂在肠易激综合征治疗中的应用

胡晶晶，刘劲松

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科（武汉 430022）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是临床常见病，世界范围内人群发病率为5%～15%，中国人群平均发病率达6.5%[1-3]，患者表现为腹痛、腹胀、腹部不适及排便异常，严重影响生活质量。IBS 发病机制不明，患者常存在胃肠动力、内脏感觉、黏膜免疫、肠道菌群等多种病理生理异常。近年，有观点认为，中枢神经系统对外周刺激的感应及处理异常可能是IBS的重要发病机制，如焦虑、抑郁等精神心理因素可促使IBS的症状发生[4]。目前多数学者认为IBS是一种肠-脑互动异常性疾病[5]。

IBS的传统治疗方法主要针对外周病理生理的异常，包括解痉剂、止泻剂、通便药、促动力剂、抗生素、益生菌等，但总体疗效不佳。随着对中枢神经系统异常在IBS发病中作用的认识，近年来有关神经递质调节剂治疗IBS的研究逐渐增多，但其治疗IBS的疗效、治疗剂量及疗程等研究结果不一。本文通过证据总结，探讨神经递质调节剂在IBS治疗中的应用，以期为临床工作提供参考。

1 精神心理异常与肠易激综合征

IBS患者精神心理异常发生率为50%～94%，显著高于糖尿病等慢性器质性疾病，主要表现为焦虑、抑郁及躯体化症状[6-7]。研究发现，IBS病理生理异常与精神异常互为因果，具体为：①肠道菌群失调可通过影响肠-脑轴导致焦虑和抑郁；②童年时期精神心理创伤可导致显性基因突变，进而致病；③焦虑显著增加肠道黏膜中肥大细胞数量，影响胃肠道感觉、运动和分泌功能；④焦虑可通过增加肠黏膜中分泌IL-2的CD4+细胞，降低垂体-肾上腺轴活性影响肠黏膜免疫功能，诱发胃肠道低度慢性炎症[8-11]。临床研究也表明，IBS与精神心理异常互为危险因素。瑞典一项为期12年的前瞻性研究显示，基线时无精神心理异常的IBS患者在随访期发展为焦虑和抑郁的风险分别是无任何功能性胃肠病健康对照组的1.11倍和1.10倍[4]。美国一项为期1年的前瞻性多中心研究显示，基线时精神心理正常的IBS患者，1年后约2/3出现焦虑、抑郁，基线时无IBS的精神心理异常患者，1年后约1/3出现IBS症状[12]。准确识别IBS和精神心理异常的因果关系有一定的临床指导意义，对于因IBS发展而来的精神心理异常患者，应着重改善消化道病理生理功能，治疗初期使用小剂量神经递质调节剂以减少药物不良反应，而对于精神心理异常导致的IBS患者，则提倡使用足剂量神经递质调节剂改善患者情绪异常[13]。但目前尚无准确区分两者间因果关系的方法，今后需进一步研究。

2 神经递质调节剂治疗肠易激综合征

目前用于治疗IBS主要的神经递质调节剂包括三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA）和五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）。其治疗IBS的机制在于可以调节痛觉感觉，同时治疗患者合并存在的精神心理异常，因该类药物存在便秘和腹泻等不良反应，可用于改善IBS的腹泻和便秘症状，反映神经递质调节剂对IBS的疗效不仅依赖于其对中枢神经系统的作用，也依赖于其外周作用，包括痛觉感受、内脏高敏感及胃肠动力，因此目前对该类药物的命名逐渐从抗抑郁药变更为神经递质调节剂。

2.1 适应证

国内外指南均推荐使用神经递质调节剂治疗IBS，各指南的推荐强度及证据等级不同，但均未明确表述使用神经递质调节剂的适应证[14-18]。《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》谨慎推荐神经递质调节剂用于：①IBS合并精神心理障碍的临床表现（包括焦虑、抑郁和躯体化症状等）的患者；②对消化专科常规药物不理想的难治性IBS患者[19]。

2.2 三环类抗抑郁药

TCA能抑制组胺受体和毒蕈碱型受体，发挥抗胆碱能作用，从而缓解肠道痉挛、减少肠道分泌[20]。动物实验和有关IBS患者的病理生理学研究表明，TCA可增加直肠对扩张的感觉阈值、延长全消化道传输时间、抑制直肠扩张所致的中枢核团活性，从理论上证实了TCA对IBS的疗效，尤其是腹泻型IBS[21-22]。一项纳入十余项随机对照研究的系统评价与Meta分析表明TCA可显著改善IBS总体症状，相较于对照组，TCA每预防1例IBS的发生，需治疗人数（number need treat，NNT）为4.5[23]。但关于TCA仍存在一些问题有待阐明。

第一，对IBS单一症状的疗效。该Meta分析显示TCA对排便异常和单一腹部症状的疗效与安慰剂相比差异不显著，原因可能在于目前研究纳入的IBS患者包括多种亚型，极少对单一亚型患者进行研究，导致研究结果不一[23]。只有一项研究观察了阿米替林对腹泻型IBS的疗效，结果表明10 mg阿米替林可显著改善患者腹痛、排便不尽感和腹泻症状[24]，TCA是否对腹泻型IBS疗效更显著，尚需更多高质量的研究。

第二，TCA对腹胀和腹部不适等症状的治疗作用。既往有相关研究观察了阿米替林治疗功能性消化不良的作用，结果表明，阿米替林仅对以腹痛为主要表现的患者有效，而对以腹胀、早饱为主要表现的患者无效[25]，是否因为腹痛与腹胀的发生机制存在差异或TCA对腹胀疗效不佳，今后还需进一步研究。

第三，TCA与传统药物的疗效比较。现有研究均未与传统药物进行对照研究，个别研究纳入了解痉药治疗失败的患者，虽然结果显示TCA治疗有效，但仍不能充分、科学地证明TCA对IBS的疗效优于传统药物[26]。

第四，治疗剂量、疗程与不良反应。研究显示TCA对IBS的主要治疗作用源于其抗胆碱能作用，与中枢抗抑郁作用关系不大，因此建议小剂量治疗，通常起始剂量用低剂量如阿米替林（10 mg qn），逐渐增加（25～50 mg）或至最大耐受量[13]。药物疗效还受疗程和患者依从性的影响，有文献报道，腹泻型IBS患者随机接受阿米替林（10 mg qn）或安慰剂治疗，一个月后两组均未显示出治疗效果，治疗两个月后，阿米替林组腹泻、排便不尽感低于安慰剂组，完全无症状患者比例显著高于安慰剂组，提示TCA治疗疗程需超过一个月[24]。另一项随机对照研究发现，去甲丙咪嗪治疗有效患者仅限于血液中可检测到药物成分的研究对象[27]，提示治疗无效患者可能并未按规定服药，患者对神经递质调节剂潜意识的不接受可能会导致服药依从性下降，影响治疗效果，需要在临床应用中加以注意。一项Meta分析显示，阿米替林导致头晕、口干、眼干、嗜睡和便秘等不良反应的发生率约为2%，去甲阿米替林和去甲丙咪嗪受体作用较弱，对不能耐受阿米替林和丙咪嗪的患者可考虑更换为去甲阿米替林或去甲丙咪嗪治疗[13]。

2.3 五羟色胺再摄取抑制剂

SSRI可特异性抑制五羟色胺（5-HT）再摄取，调节5-HT浓度，除了可以调节情绪外，还可激活肠黏膜下神经元，促进肠道运动和分泌，理论上可改善患者IBS症状，但病理生理研究结果不一[23]。一项有关弗西汀治疗IBS的研究显示，对常规药物治疗失败的患者，弗西汀并未增加直肠扩张阈值，其对症状的治疗作用与患者精神异常无关[28]。另一项研究显示，帕罗西汀可加速口-盲传输，但对全消化道传输时间无影响[29]。目前已发表的十余篇SSRI治疗IBS的随机安慰剂对照研究，结果存在较大差异，可能与样本量、药物剂量、治疗时间与有无合并精神障碍等有关（表1）。

表1 SSRI治疗IBS的随机安慰剂对照研究特征Table 1. Characteristics of randomized placebo-controlled studies of SSRI in the treatment of IBS

一项纳入12个随机对照研究共799例抗抑郁药治疗IBS的Meta分析显示，对高纤维食物治疗无效的患者，帕罗西汀总体健康改善率显著高于安慰剂，但对腹痛、腹胀及日常功能的改善作用与安慰剂无异，相反，西酞普兰对腹痛和日常生活改善作用优于安慰剂，但对大便性状无作用[41]，因此，对于SSRI治疗IBS的适应证、疗效预测及药物选择还有待进一步研究。

3 结语

IBS是临床常见病，临床常规治疗效果不佳，神经递质调节剂是治疗IBS的新方法，在常规治疗失败或合并精神心理障碍的患者中取得了一定的疗效。目前循证医学证据显示，TCA对改善IBS总体症状有确切疗效，其作用更多依赖于外周抗胆碱能作用而非中枢镇静作用，因此临床提倡小剂量使用[18]，而SSRI对IBS的病理生理功能调节和临床治疗作用尚存争论。目前有关神经递质调节剂治疗IBS的研究存在样本量小、对IBS不同亚型的研究较少、缺乏与传统药物对比、无法准确识别IBS症状与精神因素的因果关系等不足，有关神经递质调节剂临床适用人群、药物剂量及类型选择、治疗疗程、不良反应的预防等方面还有待更多的研究。