无级别受控环境理念与应用——生物洁净技术发展新趋势*

同济大学 沈晋明 刘燕敏

0 引言

洁净室技术和微污染控制对高科技发展至关重要，到20世纪60年代已经成为了一门独特的学科与技术。以芯片、制药和生物技术为代表的现代高科技的发展，对受控环境的控制要求越来越高，控制的参数越来越多，控制粒子粒径越来越小，控制浓度越来越低，进入了动态控制的时代。促使净化空调控制技术持续发展而长盛不衰，成为高科技发展的一种不可缺少的环境控制技术。

高科技产品是知识密集、技术含量大、具有高附加值的创新产品，产品开发与更新速度已成为竞争的主要手段，不断更新的工艺成为关键。这一高科技发展特点必然对环境控制设施提出新的挑战，如何使满足新工艺要求的洁净设施尽快建造与运行，如何使配套的净化空调系统尽快地适应不断变化的工艺，是值得探讨的问题。

高科技对受控环境的要求越来越高，受控环境设施的造价与运行费用也随之不断增长。这一问题不解决，必然会成为高科技竞争与发展的负担，甚至障碍。要增加高科技的竞争力，使高科技可持续地良性发展，降低其设施造价与运行费用成为了关键。

1 工艺环境控制的沿革

降低高科技设施造价与运行费用历来不是单纯从受控环境控制设施系统着手，而是结合高科技工艺改革，改变生产模式，创造新的工艺形式，才能实现更有效、更节能地控制工艺环境，持续不断推进高科技发展。另一方面，高科技工艺发展与革新也会不断对洁净技术提出新的要求，洁净室技术也要与时俱进，相应地开发出各种净化空调系统与送风模式[1]。过去常常将工艺过程设置在硕大的空间(ball room)中，使得设施系统很容易适应高科技工艺迅速变化。但这是一种开式系统(open system)，控制空间大，人与工艺设备等污染源均在受控空间内，设施造价与运行费用居高不下。

变是洁净室技术中唯一不变的原则(Change is the only constant in a cleanroom)，如何变？如何发展？又如何革新？始终是洁净室技术关注的课题。

目前最有效的途径是将关键工艺过程设置于封闭系统(closed system)中，甚至全隔离。使得工艺在更小、更封闭的控制空间中进行，有的空间甚至成为工艺的一部分。即使工艺发展对环境控制要求越来越高，但由于封闭小环境的有效控制，又将人这一最大污染源完全隔离在外，降低了对大环境控制的要求，或者说减少了对大环境的依赖，有效地减少了运行费用。但是，并不是所有的工艺过程都可以完全封闭在有限的空间内，万一工艺过程出现什么问题，将难以干预。如果将封闭系统打开进行干预，则整个工艺过程与封闭系统就需要净化、消毒、重新验证，耗时耗力。

近年来，又发展出了工艺过程的功能性闭合系统(functionally closed system，FCS)，它不同于传统的开式系统或闭式系统，而是一个闭合系统，但不是封闭或隔离系统，甚至允许开口。由于系统内部处于正压，内部洁净气流不断地从缝隙、甚至开口排出。不仅使工艺关键区域处于高洁净度级别的层流气流下，而且使操作人员与关键区域分隔，消除了最大的污染风险。因此，功能性闭合系统是同时利用实体隔离与动态屏蔽相结合的系统。即使需要人工干预，也能便于验证，独特的优越性使其得到了广泛应用。

功能性闭合系统因工艺功能不同、闭合方式不同，系统也有所不同。如制药工业干预受限的屏障系统(restricted access barrier system，RABS)[2]，因不是全封闭系统，能灵活地适应工艺需求，提供较小的封闭洁净无菌受控环境，将污染降到最低，能在必要情况下进行人为干预的操作，又可较为简便地通过验证返回工艺生产过程。功能性闭合系统也得到了认可。美国药典1116和欧盟GMP的附录一明确指出：RABS能够形成一个半密闭的正压区域，而这种区域可以提供无菌空气，进出口严格控制，限制人为干预，且在区域中能对空气压力、悬浮颗粒及微生物状况进行实时监控。

这种利用实体隔离与动态屏蔽相结合的技术措施的理念在其他行业也得到了极大地发展与应用。如芯片制造从超大规模洁净厂房发展到微环境装置与标准机械接口(SMIF)系统[3]。生物安全实验室BSL-3中主实验室内设置Ⅱ级生物安全柜，在半封闭环境内对高度感性材料进行有效操作[4]。实验动物发展了独立送风笼具IVC的饲养环境[5]，又便于人工干预。医疗的微创手术与内窥镜手术的创面大大缩小，成为匙孔(keyhole)，可在半闭合状态下进行手术，改变了传统的开放式或解剖型手术，手术时间缩短，出血量减少，降低了对整个手术环境的要求[6]。诸如此类，受控环境控制技术在结合工艺改革的过程中，不断地创造新的控制理念、控制形式、控制措施，在更有效控制工艺关键点环境(一级环境)的前提下，极大地减少了对关键点背景环境(二级环境)的依赖，使得设施系统造价与运行费用大大降低。

2 无级别受控环境的理念与措施

当关键的工艺过程被有效控制后，其背景环境控制要求就可以大大降低。而对于那些面积更大、区域更多的非关键工艺过程，或者非工艺过程，或者工艺附属区域的受控环境等等，虽然对无菌无尘有一定要求，但很难用合适的菌尘浓度去衡量、去定义或去规范。一旦生搬硬套洁净度级别或无菌水平，就势必使控制措施受到局限，无法创新。

对这些受控环境是否可以拓宽思路，可否放弃菌尘浓度控制指标？以上这些特定的受控环境如果归纳一下，似乎有些相同的特点：环境需要受控，对进出人流与物流有一定的要求，通风必须经过合适的空气过滤器过滤，但是没有洁净度级别或无菌指标要求，受控环境内各表面的无菌无尘要求高于空气，因此各表面应能清洗与消毒。这些特定的受控环境，相对于洁净度级别控制指标来说，控制措施似乎更重要，而且显得更合理、可行，控制成本又不高。

相关行业已经认识到这种受控环境状态的优势，而且这种受控但不分级(controlled not classified，CNC)的环境又符合许多工艺生产需求，因为受控目标已经从洁净度级别的控制转向受控环境真正需要的控制措施。这是一种创新的思维，备受关注。因此，越来越多行业采用了受控环境的理念，认为可以在不增加成本的情况下实现规模增长。这种形式最终得到了GMP的认可。ISPE制药工程基准指南第2版提出了受控但不分级的概念及其3项控制措施：区域易清洁、进出受控且通风经过滤[7]。

CNC原是制药行业ABCD控制区外附属的灰区。如果与时俱进，基于制药行业的CNC提出“无级别受控环境”的理念，又脱胎于CNC，将制药行业的附属区域发展成为一个独立的控制区域，遵循又不仅仅局限于这3项控制措施，可以推广到其他行业。这三大措施的受控要求能够依据不同工艺或工艺不同的受控目标，也可以是针对较高的无菌无尘的控制水平，提出相应措施。例如，可以提出受控环境维持正压要求，但不涉及正压值控制目标。区域的进出受控，也可以根据不同行业的工艺规程去规定或控制相应的物料与人员的特定净化程序及相应要求。

“无级别受控环境”不提出具体的洁净度级别的控制目标，而体现在控制措施上。要清晰地认识到：虽然是无洁净度级别，但仍是受控状态的空间，在执行过程中仍有许多潜在的风险。因此，“无级别受控环境”特别强调控制措施，强调“过程控制”理念。不提洁净度级别是淡化“终点控制”，而不是放松过程控制，只是强调目标通过控制措施来达到。只要控制措施始终满足要求，室内环境就得以保证。而不是传统控制思路，仅仅关注控制目标。

接受受控的理念，规定相关的控制措施，取消洁净度级别或无菌指标，在某些场合可以避免为确定洁净度级别而争论不休。在某些场合也许会更切合某些工艺的要求，使得控制系统既有限定又具灵活性，也不会被误解、误导。某些工艺对悬浮的菌尘无控制指标，但重视进出受控或接触污染。如医院的隔离病房，强调对进出人流、物流控制，强调卫生通过的流程与要求，强调表面易清洁、可消毒。即使是空气传染隔离病房，也只强调采用直排式通风系统，以及排风的处理措施，没有必要去确定达到多少洁净度级别。又如实验动物房，本身的发尘量很大，无法动态控制室内尘埃浓度，更谈不上洁净度级别。实验动物生命力弱，对自身发尘不敏感，但外来的颗粒物(包括微生物)可能危害很大，为此强调送风口设置HEPA过滤器，有正压控制要求，采取换气次数不低于15 h-1等控制措施，以消除外来颗粒。如设定SPF动物受控环境的目标是万级或十万级洁净度级别，也许为降低控制设施造价与运行能耗，有可能在送风末端设置亚高效过滤器，虽然也能达到洁净度级别的控制目标，但整个控制主旨会因外来异体颗粒的入侵而失效。

3 规范无级别受控环境的控制措施

无级别受控环境已经跳出了制药ABCD控制区外附属的灰区，发展成为独立的受控区域，CNC提出的“区域易清洁、进出受控、通风经过滤”这3项控制措施，可以根据不同工艺要求去规范、拓展或赋予新的内涵。

1) 独立区域。根据工艺要求，独立区域可以是单区控制，也可以是分区控制。

2) 区域易清洁。干净是一切消毒、灭菌的前提，认识到清洁对受控环境的重要性，强调可清洁、易清洁、能维持清洁状态。区域内各表面易清洁、耐消毒是基本要求。工艺环境清洁不仅包括围护结构和物体的表面，还包括接触介质与所处空气环境等的清洁。强调各表面维持清洁状态，而不是仅仅依靠增加换气次数与提高过滤效率来实现区域环境净化。另外，还要强调所用空调系统内表面不积尘、不滋菌、易清洁、耐消毒，这是空调系统不对受控区域产生负面效应的基础。符合世界卫生组织提出的“清洁卫生更安全”(clean care is safe care)。

3) 进出受控。主要针对人流与物流的净化流程与要求。人与物是洁净室最大的污染源。根据工艺要求，确定人、物进受控区域经清洁与卫生通过的流程，以及确定废物出受控区域处置的流程。

4) 通风经过滤。涉及到2个方面：一是通风换气量，二是空气过滤器级别。

① 空气过滤要求。

无级别受控环境，至少还是受控环境的范畴。通风系统的空气过滤器效率不应低于舒适性空调系统。GB 50736—2012《民用建筑供暖通风与空气调节设计规范》第7.5.10条要求舒适性空调系统应采用粗、中效两级过滤，并在条文说明中规定粗效过滤器额定风量下计数效率E应为：20%≤E<80%(粒径为5 μm)，中效过滤器额定风量下的计数效率应为：20%≤E<70%(粒径为1 μm)。西方国家舒适性空调系统往往设置粗、中效两级过滤或一级中效过滤(F7或ISO 70 ePM2.5)。因此，无级别受控环境的通风系统配置高中效过滤器应是合理的选择。GB 50333—2013《医院洁净手术部建筑技术规范》也规定净化空调至少要经高中效过滤器过滤。GB 51039—2014《综合医院建筑设计规范》第7.1.11条规定：集中式空调系统和风机盘管机组的回风口必须设初阻力小于50 Pa、微生物一次通过率不大于10%和颗粒物一次计重通过率不大于5%的过滤设备。强调的是回风过滤。当然具体的无级别受控环境所选的末端过滤器应取决于工艺要求，可以是送风过滤器，也可以是回风过滤器。但至少为高中效过滤器，也可以是亚高效过滤器，甚至高效过滤器。

参照美国ASHRAE 170、日本HEAS-02、英国HTM 2025、德国DIN 1946-4等国外主要标准，一般医疗科室的末端过滤器要求采用高中效过滤器(F9或ISO 85 ePM1)，系统两级过滤。考虑到高中效过滤器的除菌效率≥90%，回风口设置低阻中效过滤器，阻止细菌进入系统，可以满足一般医疗科室的环境控制要求。

② 通风换气要求。

对于受控环境，一般不规定换气次数，而是取决于区域内的空调负荷，也允许直接利用洁净回风或渗漏风。也可以规定系统的最小换气次数，这完全取决于工艺需求。

德国VDI 2167-1 《Building services in hospitals—Heating, ventilation and air-conditioning》认为手术室或无菌存放室的邻近房间送风可以由手术室回风或正压渗漏的空气来替代[8]。我国GB 50333—2013《医院洁净手术部建筑技术规范》第8.2.8条规定，洁净手术室附属且相通的邻室(不含前室)，允许只利用来自手术室的回风而无级别要求，一般用于无人的普通储藏室。但是推广到其他空间，利用回风或渗漏风是有风险的，如果完全依赖回风或渗漏风替代送风，有时会因室内外存在的不利因素，需要补充额外的新风量，或因室内有较大的热负荷、湿负荷或废气需处理等，如没有较高的系统送风量会使环境失控。

对于普通的受控环境，通风换气量只需满足消除空调热湿负荷要求即可。从洁净技术原理来说，对于末端过滤器采用中效过滤器的空调系统，一味加大换气次数对室内洁净状况的改善效果不大。

如果将受控环境概念扩展到医疗领域，那么受控环境几乎包括了所有的医疗科室，如一般手术室、隔离病房、重症监护室(ICU)、消毒供应中心(CSSD)等等。GB 51039—2014《综合医院建筑设计规范》也规定医疗科室(包括一般手术室)下限通风换气次数为6 h-1。美国ASHRAE 170-2017 《Ventilation of health care facilities》仍然要求医疗科室通风换气次数不低于6 h-1。

4 无级别受控环境的扩展

除了工业领域，如果将无级别受控环境的理念扩展到生物净化领域也是十分合适的。生物洁净领域中许多受控区域很难有明确的洁净度级别相对应，即使硬要定义相应洁净度级别，似乎也只能依据经验、专家判断力和常识，而非循证。如生物净化三大领域：医疗、生物安全、实验动物。不同于欧洲与日本，美国的ASHRAE 170-2017 《Ventilation of health care facilities》《Biosafety in microbiological and biomedical laboratories》《Guide for the care and use of laboratory animals》等标准与导则均没有规定，甚至没有涉及到洁净度级别，仅注重工艺环境的具体控制措施。这使得美国标准或指南相比其他国家更具有原则性、灵活性，使执行者的控制措施有更大的发挥与创新余地。

我国医院的一般手术室也是无级别受控环境的一个实例。一般手术室在GB 51039—2014《综合医院建筑设计规范》作了规定。一般手术部是以一般手术室为主、配以必要的辅助房间形成的受控区域，没有相应的洁净度级别要求。但强调人流与物流进出受控，人需更衣换鞋，无菌物品与医疗废物要进行管理，手术部内部设施易清洁、可消毒。要求通风换气次数不低于6 h-1，末级过滤器为高中效过滤器。这与无级别受控环境要求完全相符合。

一般手术室过去以门急诊手术为主。如今手术技术进步，器械现代化，手术时间缩短，另外手术微创技术的发展，切口创面缩小，气溶胶对手术部位感染率的影响减小。另一方面，术前抗生素与抗生素材料的使用确实有效地减少了手术中感染的风险，也成为一般手术中防御悬浮菌感染的一项重要措施，现已成为WHO强烈推荐的措施之一[9]，使得无级别受控环境控制理念在医疗领域中得以推广。现在许多小型微创手术、内窥镜手术等，都可以在一般手术室内完成，这时的空调负荷可能会大大增加，换气次数也许会增加到8～10 h-1。当然也可以采用辐射壁板降低室内空调负荷。新风量也需按设计设定的手术人员数量确定，不应再拘泥于2 h-1新风换气。

一般手术中的控制重点放在控制接触感染、自身感染等方面。感染控制理论的发展与再认识，尤其是循证医学表明悬浮菌对一般手术的术后感染相对来说影响很小，特别是手术区外的悬浮菌影响更小。遵循这一理论，则可大大降低系统作为稀释用的送风量，不需要送风天花或技术夹层，不一定采用集中空调，也可大大降低抵御室外污染的正压控制要求。因此一般手术室只要求有正压，不需要控制正压值[10]。

一般手术室也只需单室控制，不需要像洁净手术部进行区域控制。一般手术室只强调湿度上限(≤65%)控制，温度满足医患舒适性要求即可，一般取21～26 ℃。

以上这些措施为一般手术室降低造价与运行费用创造了条件，而无洁净度级别要求也简化了检测验收与日常监控的要求，降低了费用。近年来一般手术室控制理念与措施也得到了发展。

美国设施指南研究所(Facility Guidelines Institute, FGI)2014版的《Guidelines for construction and equipment of hospital and medical facilities》认为手术室是限制区的一个指定区域，只能通过半限制区才能进入，以实现高水平的无菌控制，而一般手术室可以处在非限制区。当然一般手术室也能成为住院手术部的一个部分，也可以与洁净手术室组合在一起，这就出现了组合手术部的概念[9]。组合手术部由一般手术室和洁净手术室组成，可设1个出入口，共用换车厅、更衣室，但要将一般手术室与洁净手术室分成2个控制区。可以在手术部主出入口后左右各设1个控制区，也可以在主出入口后的前面区域设置一般手术控制区，后面区域设置洁净手术区。无论哪种手术部布局，洁净手术区前均要有隔断门，一般手术区与洁净手术区之间要设缓冲间。洁净手术区(包括洁净区走廊)是有级别的控制区域，是区域控制的理念，需要主动控制。一般手术区是无级别受控环境，是单室控制理念。一般手术室环境控制可以采用非全空气空调系统。中间走廊是靠一般手术室的回风或渗透风被动控制的区域，可以在手术室门下留缝隙，让正压渗漏风流到走廊。这为手术室空调系统变新风运行创造了条件。为维持走廊压力低于手术室压力，可在走廊设变风量送排风阀，或更为简单地仅设置余压阀以控制走廊的压力[11]。当然这是一个值得讨论的课题，仅仅是一些医院在工程上的探索。在微创手术与无创手术不断替代开放手术的今天，应对手术室建设与手术环境控制提出新的要求。

以上仅以一般手术室为例诠释了无级别受控环境的理念与控制措施，同样也适用于生物洁净技术领域中其他类似受控环境。

5 结语

高科技日新月异，变是洁净室技术中唯一不变的原则。面对工艺不断的发展，如果洁净空间的控制模式依然不变，那么僵化的控制模式必将走向衰落，势必被淘汰。只有合理、适宜、真正适合工艺要求的洁净技术才是唯一正确的道路。生物洁净领域中许多受控区域很难有明确的洁净度级别相对应，但均具有“区域易清洁、进出受控且通风经过滤”3项控制特点。尽管这3项控制要求从高科技工艺控制区域到民居环境都适用，但不同环境控制要求赋予其不同的内涵。无级别受控环境正是反映了生物洁净技术发展的新趋势，强调更安全、更清洁的环境永远有实际意义(Practical implications for safer, cleaner environments)[12]。

要取得长期成功需要新概念(The need for new concepts in order to achieve long-term success)。在中国推广无级别受控环境具有特别的意义，许多受控环境由于摆脱了洁净度级别束缚，不必为符合相应洁净度级别而硬性规定控制措施，完全可以按照工艺真实的要求切实选择换气量、末端空气过滤器级别、正压、温湿度控制、进出控制程序、可清洁要求等，使得控制措施具有更多的选择性与灵活性。能够有效地降低投资与运行费用，至少可节省对洁净受控环境的验收与监控费用。在中国更重要的是可以避免为受控环境所选择的洁净度级别与相应措施正确与否的无谓争论，实质性地推动受控环境的发展。

综上所述，无级别受控环境理念的出现及其控制措施的发展是基于关键工艺环境控制技术的突破性变革，无级别受控环境节能降耗的效果并非直接从提升环境控制设施的能源效率所取得的，而是来自于改革工艺等非能源效率的提升。提高非能源效率已成为工艺性空调节能降耗的主要途径[13]。无级别受控环境理念和控制措施也将会在我国生物洁净技术领域得到进一步的发展。