甲状腺功能正常的新诊断型糖尿病患者促甲状腺激素水平与体内脂肪分布相关研究

桑谊荃 孙 妍 刘学奎 耿厚法 徐 伟 梁 军

下丘脑-垂体-甲状腺轴参与人体糖、脂代谢调节与能量平衡[1]。众所周知，甲状腺激素水平变化与体重的增减密切相关，其中以促甲状腺激素(TSH)升高为主要表现的亚临床甲状腺功能减退或临床甲状腺功能减退患者易伴发肥胖、高血糖、高脂血症及非酒精性脂肪肝等多种代谢综合征组分，即使在正常范围内的TSH，相对高水平的TSH与体重指数、腰围等体测指标相关[2,3]。另有研究发现TSH对腹部脂肪分布及非酒精性脂肪肝的发生存在影响，而腹型肥胖与非酒精性脂肪肝均是2型糖尿病的发生的重要危险因素，由于研究人群、样本量、脂肪评估方法的不同，正常范围内的TSH及甲状腺激素水平与腹部脂肪分布、肝脏脂肪含量关系仍存在争议，计算机断层扫描(CT)和磁共振是评估体内脂肪含量及分布的金标准，定量CT(QCT)是利用CT扫描数据，对脂肪面积和脂肪肝含量进行精确测量的新技术，本研究旨以定量CT(QCT)测量体质成分方法为手段，分析甲状腺功能正常的新诊断2型糖尿病患者血清TSH水平与腹部脂肪分布、肝脏脂肪含量影响[4,5]。

对象与方法

1.研究对象：收集2016年2月～2019年1月于徐州市中心医院内分泌科住院治疗的新诊断的2型糖尿病患者的临床资料126例，其中男性98例，女性28例。2型糖尿病的诊断标准符合1999年WHO糖尿病诊断标准，非酒精性脂肪肝诊断依据中华医学会肝脏病学会《非酒精性脂肪肝病诊疗指南(2010年修订版)》诊断标准。排除标准：糖尿病急性并发症。酗酒、病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传性及药物性肝病及其他因素引起的肝损害。合并或既往诊断甲状腺功能异常、甲状腺手术史、甲状腺激素替代治疗史、下丘脑疾病、垂体疾病、内分泌系统肿瘤。肝肾功能或心功能不全。妊娠或哺乳女性。恶性肿瘤病史。急慢性炎症、发热、应激、创伤。本研究经徐州市中心医院医学伦理学委员会批准，批件编号：XZXY-L-J-20200902-035，所有患者签署知情同意书。

2.研究方法：记录患者年龄、性别、职业，既往疾病史包括高血压、冠心脏病、脑卒中病史等，生活方式包括吸烟、饮酒习惯。所有患者入院当日测定身高、体重、腰围及血压，并计算BMI[体重/身高2(kg/m2)]。所有受试者于入院次日清晨空腹抽静脉血，分离血清后，采用日立7600全自动生化仪测定空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的水平。高效液相色谱法(TOSOH，东曹上海生物科技公司)测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平。化学发光微粒子免疫检测法(e601，瑞士罗氏公司)测定甲状腺激素，包括游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)甲状腺功能正常的诊断依据参照正常甲状腺激素参考范围TSH为0.3～5.0μIU/L，FT3为3.54～6.47pmol/L，FT4为7.93～14.56pmol/L。电化学发光方法(i2000，美国雅培公司)测定空腹胰岛素(FINS)，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

定量CT测量腹部脂肪及肝脏脂肪，采用美国GE公司生产的OPTIMA，680进行上腹部CT平扫，将美国Mindway公司的5样本固体体膜，置于扫描床上，扫描参数：管电流250mA，管电压120kV，层厚1.25mm，扫描图像上传至QC Pro工作站，由两名有经验的放射科医生运用QCT Pro软件中组织成分模块测量L2中心层面腹部脂肪，软件对脂肪成分自动着色，以腹壁肌肉外缘界定腹内脂肪与皮下脂肪。软件自动输出腹部总脂肪(TFA)和腹内脂肪(VFA)，两者相减得腹部皮下脂肪(SFA)。运用QCT Pro工作站腰椎骨密度测量功能，在肝右前叶、右后叶、肝左叶标记感兴趣区(ROI)，面积约290mm2，避开肝血管、胆管的影响，从QCT Pro软件导出感兴趣区的BMD值、校准斜率、扫描野校准系数，根据公式计算肝脏脂肪分数将肝脏脂肪含量≥5%，定义为非酒精性脂肪肝(NAFLD)[6]。

结 果

1.不同水平促甲状腺激素各组基线资料比较：本研究共纳入新诊断的2型糖尿病患者126例，其中男性98例，女性28例，不同TSH各组间BMI、HbA1c、TFA、SFA、AST比较，差异有统计学意义(P<0.05)，FBG、FINS、SBP、DBP、TC、TG、LDL、HDL、FT3、FT4、FT3/FT4、VFA、肝脏脂肪含量、非酒精性脂肪肝患病率组间比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 不同水平促甲状腺激素各组基线资料比较

2.腹部脂肪分布与血清TSH水平的相关性：血清TSH与腹部皮下脂肪呈正相关(r=0.189，P=0.036)，与腹部总脂肪、腹内脂肪无明显相关性(图1)。

图1 血清TSH水平与腹部脂肪分布的相关性A.血清TSH与腹部总脂肪无明显相关；B.血清TSH与腹内脂肪无明显相关；C.血清TSH与腹部皮下脂肪呈正相关

3.血清TSH与腹部皮下脂肪相关的线性回归分析：多因素线性回归方程显示，在校正年龄、性别、血压、血脂空腹胰岛素和空腹血糖之后，TSH仍然是腹部皮下脂肪增加的独立危险因素。

讨 论

随着人们生活方式的改变，超重和肥胖患病人群日益增加，肥胖导致的体内脂肪异常分布与沉积，如腹型肥胖、非酒精性脂肪肝，参与胰岛素抵抗的发生，是2型糖尿病、高血压、高脂血症等心血管疾病相关的代谢综合征的最重要的危险因素，研究发现不同部位的体脂聚集与糖尿病的发病风险及心血管并发症的危险程度影响不同，可能与不同部位的脂肪组织的生物学功能不同相关[7,8]。虽然肥胖的发生很大程度上归因于能量摄入和消耗的不平衡，但同时也受体内多种激素的调节，研究发现糖皮质激素、胰岛素、甲状腺激素对肥胖和体脂分布均可产生影响，同时体重增加对上述激素水平产生影响，下丘脑-垂体-甲状腺轴及TSH受体轴是目前研究肥胖及能量平衡调节的研究热点，在糖尿病的发生、发展过程中探讨血清TSH及甲状腺激素与肥胖、体脂分布、脏器脂肪沉积的关系，对防治肥胖及相关的2型糖尿病相关代谢疾病具有重要意义[9]。

表2 TSH与腹部皮下脂肪相关的线性回归分析

本研究发现在新诊断的2型糖尿病患者中，正常甲状腺功能范围内，血清TSH与BMI呈正相关。既往多数研究发现在甲状腺功能正常的非糖尿病肥胖及超重人群中，相对较高的TSH与BMI、腰围等肥胖体测指标呈正相关，其中美国开展的一项健康成人体检人群的横断面研究发现，在非糖尿病人群中，TSH与BMI、腰围呈正相关，虽然BMI与肥胖相关，但并不能精确反映腹部脂肪含量与分布的差异及脏器脂肪沉积的真实情况，与其他人种比较，相同BMI情况下，亚洲人拥有更高的体脂含量[10,11]。本研究以QCT为手段，进一步测量腹部总脂肪面积、腹部皮下脂肪面积、内脏脂肪面积，发现在新诊断的2型糖尿病患者中，正常范围内高水平的TSH与腹部皮下脂肪面积呈正相关。校正年龄、性别、空腹血糖、空腹胰岛素后上述相关性仍存在。Alevizaki等[12]较早运用超声方法评估健康体检人群正常范围内TSH与体脂分布的关系，研究发现，甲状腺功能正常超重患者较高的TSH与腹部皮下脂肪呈正相关，但校正年龄、性别、胰岛素抵抗等指标后上述相关性消失。赖亚新等[13]运用核磁共振方法研究健康体检人群腹部脂肪分布发现，在体检人群中发现血清TSH与腹部皮下脂肪相关，与本研究结果一致，但该研究纳入了亚临床甲状腺功能减退的人群。Kornetova等[14]运用超声方法研究66岁以上患有血管性疾病的人群，发现正常范围内高水平TSH与内脏脂肪面积增加有关。

Bocco等[15]运用普通CT评估肥胖及超重患者腹部脂肪体积发现，正常范围内TSH与腹内脂肪体积呈正相关，上述研究表明正常范围内微弱的TSH变化参与了体脂分布的调节，但研究结果存在差异，可能与人群的选择、体脂分布的评估方法及血清TSH参考范围有关，关于血清TSH与体脂含量及分布差异的影响可能机制，有研究认为TSH受体广泛的表达在脂肪组织、肝脏等器官和组织表面，TSH可促使前脂肪细胞分化为脂肪细胞，诱导脂肪生成，导致体重增加[16]。与腹内脂肪比较，皮下脂肪有更高的TSH受体基因的表达，这与皮下脂肪更高的脂肪储存能力相当，另有研究认为瘦素是联系下丘脑-垂体-甲状腺轴与肥胖之间的重要因子，瘦素是由脂肪细胞产生的重要的脂肪因子，与肥胖发生密切相关，其与体内脂肪组织含量呈正比，主要参与调节能量稳态以及食欲，其中皮下脂肪是瘦素的主要来源，瘦素可刺激下丘脑促甲状腺激素释放激素基因的表达，提高循环中TSH及甲状腺激素水平，进而提高机体的基础代谢率，以对抗体内脂肪积聚，从而维持能量平衡[17]。本研究仅发现TSH与腹部皮下脂肪呈正相关，并未发现FT3、FT4及FT3/FT4与脂肪分布的影响，笔者推断在2型糖尿病发生早期阶段下丘脑-垂体-甲状腺轴可能对机体能量的平衡的调节受到影响，相关机制仍需进一步研究。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是肥胖导致脏器脂肪沉积的最常见的表现，是2型糖尿病的高危因素，约为42.1%～75.2%[18]。本研究纳入新诊断的2型糖尿病患者，以肝脏脂肪含量≥5%为切点，新诊断的2型糖尿病患者中，非酒精性脂肪肝的检出率为53.3%，本研究和上述研究结论一致。血清TSH及甲状腺激素是调节脂代谢的重要激素，可能参与了糖尿病患者非酒精性脂肪肝的发生，目前关于正常范围内甲状腺功能与非酒精性脂肪肝的相关性，研究结论存在争议，部分研究认为FT3与非酒精性脂肪肝的发生相关，其中Chen等[19]在一项大样本社区人群前瞻性随访研究中发现，FT3与女性非酒精脂肪肝发生密切相关。Huang等[20]在经治疗的甲状腺功能正常的2型糖尿病人群的横断面研究发现血清TSH与FT3是2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的危险因素，但也国内外研究认为血清TSH与非酒精性脂肪肝的发生无明显相关性，以上关于非酒精性脂肪肝的评估方法为超声方法，但超声方法仅是定性分析，而彩超脂肪浸润<20%的情况下出现低估的可能，关于甲状腺功能正常的新诊断2型糖尿病患者甲状腺功能与非酒精性脂肪肝的相关研究较少，笔者以定量CT为手段，精确测量肝脏脂肪含量，未发现血清TSH及甲状腺激素与非酒精性脂肪肝的相关性。

综上所述，以定量CT为手段，精确测量腹部脂肪分布与肝脏脂肪含量，在新诊断的2型糖尿病患者发现甲状腺功能正常的2型糖尿病患者血清TSH与腹部皮下脂肪相关，与内脏脂肪、肝脏脂肪含量无明显相关性，本研究结果提示在新诊断的2型糖尿病患者中，正常范围内，血清TSH可能参与了体内脂肪分布的调节，但本研究为小样本量、横断面研究，尚不能解释血清TSH与腹部皮下脂肪增加的因果关系，今后仍需扩大样本量及开展前瞻性随访研究予以阐明相关机制。