CTRP1血清浓度与患者脓毒症心肌损伤预后的关系

赵锦华 吴青青 唐其柱

脓毒症是一种复杂的系统性疾病，是由宿主不受控制的感染反应引起的威胁生命的器官功能障碍[1]。由于高发生率、高病死率和高住院费用，脓毒症受到了越来越多的关注。其中，脓毒症诱发的心肌损伤是最致命的打击。脓毒症伴有严重的心功能不全，表现为血压下降，射血分数减少，短轴缩短率减少，顽固性心力衰竭和收舒功能障碍，是ICU患者高病死率的主要原因[2]。脓毒症心肌损伤的发病机制是多因素的，涉及炎性细胞因子失调，线粒体的功能障碍，氧化应激，钙调节紊乱，自主神经系统失调，细胞凋亡和内皮细胞损伤[3]。近年来，随着心功能监测技术的发展，人们对脓毒症心肌损伤有了新的认识。但是，其具体机制尚未完全阐明。

C1q/TNF相关蛋白家族成员(C1q/TNF-α-related protein，CTRP)共有15个成员，共同结构包括N端胶原样结构域和C端C1q球状结构域，其中CTRP1主要表达于脂肪组织、血管壁组织、心脏、胎盘、肝脏、肌肉、肾脏、前列腺、卵巢等组织器官[4～6]。研究表明CTRP1与众多心血管疾病的发生、发展密切相关。高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心力衰竭患者中血清CTRP1浓度均增高[7～10]。CTRP1水平与冠状动脉病变严重程度、冠心病及急性心肌梗死的发生率、急性心肌梗死患者PCI术后病死率呈正比[10～15]。心力衰竭患者入院时血清CTRP1浓度较高者对心力衰竭治疗反应差，预后不好[9]。然而CTRP1与脓毒症患者的心肌损伤及其并发症、预后的关系尚未明确。本研究目的在于探讨血清CTRP1浓度与脓毒症患者心肌损伤及预后的关系。

对象与方法

1.研究对象：本研究收集2018年10月～2021年4月就诊于武汉大学人民医院脓毒症患者176例作为研究对象，然后根据患者有无心肌损伤、心功能不全将脓毒症组患者分为心肌损伤组118例与非心肌损伤组58例，选取体检患者63例作为健康对照。脓毒症诊断标准为：2016年国际第3版脓毒症诊断标准[1]。心肌损伤诊断标准需满足以下任一条件：①肌钙蛋白>0.04μg/L；②NT-proBNP：≤50岁患者>250pg/ml，>50岁患者>450pg/ml，且存在明显胸闷、气喘、呼吸困难等心功能不全症状。排除明显因肝硬化、肝衰竭、消化道大出血、脑梗死、脑出血等病因导致SOFA评分单系统>2分的患者。

2.临床资料：患者基本信息包括性别、年龄、住院天数、是否有基础病尤其是心脏病、出院转归等，入院时血清标本，实验室检验结果如下：血常规包括白细胞(WBC)、中性粒细胞(Neu)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)，肝肾功能包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、直胆红素(DBIL)、血清尿素氮(Urea)、血肌酐(Cr)、肾小球滤过率(eGFR)，凝血功能包括D-二聚体(D-Dimer)、炎性标志物包括乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血氧分压(PO2)，心肌损伤标志物超敏肌钙蛋白(ultra-TnI)、心功能不全标志物B型氨基末端钠尿肽前体(NT-proBNP)及心电图、影像学等数据。

3.CTRP1浓度测定：使用上海卡麦舒生物科技有限公司的人C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1(CTRP1)ELISA试剂盒测定人血清CTRP1浓度，严格按照说明书进行操作。

结 果

1.脓毒症组患者与健康人群信息比较：脓毒症组患者血清CTRP1、ALT、Urea、Cr、WBC、Neu均明显高于体检健康对照(P<0.05)，eGFR、Hb、PLT明显低于健康对照(P<0.01)，详见表1。

表1 脓毒症组患者与健康人群信息比较

2.脓毒症组中心肌损伤患者与非心肌损伤组患者临床信息比较：年龄、住院天数、基本生命体征及既往史方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。实验室检验方面，心肌损伤组WBC、Neu、Urea、Cr、D-Dimer、CK-MB、LDH、PO2、ultra-TnI、NT-proBNP高于非心肌损伤组，CTRP1、ALB、eGFR、Hb、RBC低于非心肌损伤组(表2)。

表2 脓毒症组中心肌损伤患者与非心肌损伤组患者信息比较

3.脓毒症组中心肌损伤患者与非心肌损伤组患者并发症比较：在对患者住院期间并发症的统计上，心肌损伤组休克、肝肾功能、凝血功能、呼吸衰竭、呼吸机使用、电解质紊乱、低蛋白血症、心律失常、心肌梗死及血小板减少等并发症的比例明显升高(表3)。

表3 并发症比较[n(%)]

4.脓毒症患者死亡风险分析：以死亡为结局指标对患者进行COX生存分析，单因素COX风险回归表明，性别、年龄、高血压病史、并发症以及CK-MB、LDH是其相关因素，而CTRP1浓度、PCT无明显相关。而多因素COX风险回归表明，年龄、并发症(休克、呼吸衰竭、心肌梗死)、CTRP1等影响患者的死亡(表4)。

表4 COX死亡风险分析

5.CTRP1浓度与并发症的相关分析：对患者并发症及实验室检验结果进行斯皮尔曼相关性分析发现，CTRP1浓度与休克、心功能不全及心律失常呈负相关，与死亡无明显相关性(表5)。

表5 CTRP1浓度与并发症的相关性

讨 论

本研究结果表明，与健康对照组比较，脓毒症组患者CTRP1水平明显增高，然而脓毒症患者中心肌损伤组CTRP1浓度明显降低，休克、肝肾凝血功能、呼吸衰竭、心律失常等并发症发生率较高，并且CTRP1浓度与休克、心功能不全、心律失常的发生呈负相关，然而CTRP1浓度与死亡无明显相关。

CTRP1是脂联素蛋白相关家族成员，既往研究表明与肥胖、糖尿病、冠心病、高血压、心力衰竭等密切相关，且在不同的疾病中可以表现出保护和损伤两种截然相反的作用。本研究中脓毒症组患者CTRP1水平的升高似乎与全身炎性反应、代谢紊乱及器官功能障碍相关。由于CTRP1主要表达于脂肪组织、血管壁组织、心脏、肝脏、肾脏等组织器官，所以炎性反应失调导致的多器官功能障碍可能使CTRP1水平升高[4～6]。心肌损伤组患者肝肾功能损伤较重，而炎性指标无明显区别，这可能是由于心功能不全时，射血分数下降，全身各器官出现更为严重的缺血、缺氧致使各器官功能损伤加重，然而由于都是脓毒症患者，所以炎性指标未见明显区别。心脏中CTRP1的表达主要来源于心肌细胞，由于脓毒症造成了心肌损伤，导致心肌细胞表达的CTRP1水平下降，且炎性反应时可以导致TNF-α、IL-6、IL-1等升高，而这些炎性指标又可以导致心脏CTRP1浓度下降，而人工过表达CTRP1不仅可以降低LDH、cTnI水平从而预防脂多糖所致的心脏炎性和氧化损伤，还可以降低以上炎性指标的水平，所以心肌损伤组CTRP1浓度下降[16,17]。

既往大量实验表明，CTRP1对心肌细胞及心脏的舒缩功能存在保护作用。CTRP1既可以通过激活NAD+依赖性脱乙酰酶(Sirtuin1)途径抑制NF-κB的表达、增加Nrf2的表达，从而预防LPS所致的心脏炎性和氧化损伤，还可以通过激活蛋白激酶B(AKT)通路、AMP激活蛋白酶(AMPKa)和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)依赖通路，抑制心肌细胞调亡、抑制心肌肥厚和纤维化，从而改善心脏舒缩功能、提高心肌射血分数[16～19]。既往脓毒症的诊断主要聚焦在多器官感染上，而最新的脓毒症诊断标准重点在于患者由于感染导致炎性反应失调从而引起多器官功能障碍，而其心功能不全主要表现在血压下降、射血分数减少，心力衰竭等方面，而CTRP1可以通过以上多种通路减轻心脏的炎性反应，改善患者的心功能，提高射血分数，所以CTRP1浓度较高的组心肌损伤减轻、心功能较好，发生心源性休克、心律失常的概率降低[1]。

另有一些研究表明，CTRP1血清水平与脓毒症患者疾病严重程度具有相关性，且对短期死亡有预测价值[20]。一项既往合并有糖尿病的患者发生脓毒症的研究表明，CTRP1浓度与疾病的严重程度及死亡无明显相关，然而与炎性指标、肝肾功能及胆囊标志物有明显的正相关性，这在本研究中并未体现出来，这可能是由于CTRP1参与糖代谢与脂质代谢，在糖尿病患者中有明显的升高，对实验结果产生影响[21]。由于脓毒症患者有1/3在第2年内死亡，而笔者仅对住院期间的死亡与否进行了统计，可能是CTRP1浓度与死亡无明显相关的原因之一[1]。

本研究目前仍存在一定的局限性，如一些脓毒症患者进入笔者医院时已经在当地医院有过治疗，或者发病时是否及时入院接受治疗等不确定因素，导致CTRP1结果测量存在差异。

综上所述，本研究证明了脓毒症中患者血清CTRP1浓度升高，而脓毒症中心肌损伤组患者的CTRP1浓度降低，且CTRP1浓度与患者发生心功能不全、心律失常、休克等并发症呈负相关，然而与死亡无明显相关，提示CTRP1能减轻脓毒症所致的心肌损伤，为防止脓毒症心肌损伤研究提供新策略。