社区成人长期使用质子泵抑制剂的处方精简

荆冠宁，李俊霞

(北京大学第一医院 a.全科医学科 b. 消化内科，北京 100034)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)在预防和治疗消化系统疾病中应用广泛，临床使用中已被证明是安全、有效且耐受性好的抑酸药物。截至2013年，国内PPI处方量10年间增长了10.4倍[1-4]。Othman等[5]报道47%的患者最初无长期使用计划，26.7%的患者使用时间超过1年。法国的一项涵盖110万65岁以上老年人用药调查中发现，约有40%的居民存在至少一种潜在不合理用药，其中21.3%为PPI[6]。没有明确适应证的PPI处方约占PPI用药总量的1/5，基层卫生医疗的长期使用PPI患者中无明确适应证的占到40%～55%[5-8]。基于潜在药物不良反应风险，以及患者和卫生系统的医疗负担，对长期使用PPI的患者进行处方精简是有必要的。

1 PPI的长期使用指征

从使用时长的角度，可将PPI的使用分为短期(4～8周)和长期；从使用目的的角度，也可分为治疗性和预防性。国内住院病人中PPI的预防性使用率为68%，不合理使用率为39%，暂缺少国内基层医疗卫生机构中应用PPI的数据报道[9]。国外基层医疗卫生机构数据显示约有50%的患者为不合理使用[10]。合理使用的关键是明确PPI长期使用适应证。需要预防性应用PPI的情况有：非甾体类抗炎药(NSAIDs)及抗血小板药物相关的消化道黏膜损伤、医源性上消化道黏膜损伤、应激性溃疡等[11-13]。另外，胃食管反流病(GERD)、Barrett’s 食管炎、预防NSAIDs引起的相关出血需要长期使用 PPI 治疗[12]。

预防NSAIDs及抗血小板药物相关的消化道黏膜损伤在预防性用药中的建议使用时间最长[11]。开始抗血小板药物治疗的第1年，是消化道损伤的多发阶段，在3个月时达到高峰[14]。尤其是既往有消化道出血或溃疡病史、应用双联抗血小板或抗凝药物时，有上述其中1项即可使用常规剂量PPI进行预防。除此之外，有2项及以上次要消化道损伤危险因素(例如：合用NSAIDs、合用大量糖皮质激素、年龄>65岁、幽门螺杆菌(H.pylori)感染、有消化不良或胃食管返流症状、长期饮酒)，也可使用常规剂量预防，保护消化道黏膜[11, 15]。其用药疗程可达1年，前6个月应使用常规剂量PPI，后6个月可改为隔天服用PPI或H2受体拮抗剂(H2RA)[16]。NSAIDs的出血高危患者进行6～12个月PPI的预防性用药可减少10%～15%的出血风险[17]。NSAIDs的出血高危因素有：年龄>65岁、H.pylori感染、大剂量NSAIDs治疗、联合用药(同时使用低剂量阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂)、合并心血管疾病或肾病等疾病，既往有消化性溃疡或上消化道出血病史和吸烟史[15]。

医源性消化道黏膜损伤特指内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)后形成的医源性溃疡[18]。为促进溃疡快速愈合，减少迟发性出血发生，ESD术后常规首选PPI作为抑酸剂，提高胃内pH值。建议使用时间为4～8周，对于有迟发性出血和医源性溃疡延迟愈合风险的患者，可视情况增加PPI剂量和疗程[18]。

应激性黏膜病变是指在各类严重创伤、危重疾病和严重心理疾病等应激情况下，发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变[13]。PPI能快速、持续和稳定的提升胃内pH值，是预防应激性溃疡的首选药物，推荐连续静脉滴注3天，待病情稳定后改为口服，并逐渐减药。若发生消化道出血、甚至穿孔等并发症后，建议在出血停止后继续使用PPI口服治疗，疗程为3～4周，必要时可延长至6周[11, 13]。

美国胃肠病学会组织(AGA)综合长期使用PPI的风险和获益，于2017年对长期使用PPI给出10条建议，其中对于重度的GERD、有客观酸分泌过多证据的轻度GERD、Barrett’s 食管炎伴有胃食管返流症状、长期使用NSAIDs出血高危的患者推荐长期应用PPI治疗，其他情况均推荐短期使用[19]。对于症状与病情严重程度不符的GERD患者，建议行24h食管pH监测及食管测压，没有客观证据的患者需将PPI停用或减量。

2 长期应用PPI增加罹患全身各器官疾病风险

PPI自问世至今已有近30年的临床实践经验，被认为是相对安全且不良反应发生率较低的抑酸药物[20]。但现有研究逐渐揭示长期使用PPI会增加罹患全身各器官疾病风险，包括急性肾损伤、低镁血症、维生素B12和铁吸收不良、骨折与骨质疏松、心肌梗死、小肠细菌过度生长、自发性细菌性腹膜炎、艰难梭状芽孢杆菌感染、显微镜下结肠炎、萎缩性胃炎、胃底腺息肉、肺炎、肿瘤和痴呆等[2, 19]。与H2RA相比，PPI增加了全因死亡率和心血管事件、慢性肾脏病(CKD)、上消化道肿瘤患者的死亡风险，延长使用时间会增加上述风险[3, 21- 22]。长期使用PPI与CKD进展、突发性CKD和肾衰竭之间有较强的关系[22]；而且CKD患者较非CKD患者使用PPI的人数更多、时间更长[23]。肾衰竭、肾脏替代治疗、肾移植和使用大剂量激素治疗的肾脏病患者，长期使用PPI应考虑到PPI对肾脏的不良影响。因此为了减少长期应用PPI的严重不良影响，要严格掌握药物适应证和用药疗程。当面对高龄和合并多种基础疾病的患者时，长期使用PPI应该谨慎评估。目前的评估判断标准中应用最为广泛的是Brees标准和STOP/START标准，两项标准目标人群为65岁以上老年人，以8周作为判断PPI是否为潜在不合理用药(potentially inappropriate medication, PIM)的时长标准[24-26]。

3 PPI处方精简方法

处方精简是指对于可能导致损害或不再获益的用药，减少该药剂量或停用该药的计划和管理过程[27]。明确适应证是开展后续工作的基石。开展处方精简工作需要经历5个步骤：①明确患者用药现况；②筛查不合理用药；③与患者共同制定处方精简方案；④实施既定的处方精简方案；⑤监控、记录和调整方案。2017年发布的加拿大PPI处方精简指南[12]，为临床治疗性使用PPI提供精简流程和指导，帮助临床医生、临床药师进行处方精简。其主要方式包括：停药、减少剂量、按需使用和更换药物。约有1/10的患者在直接停药后，出现烧心、反流等症状的反复；口服低剂量PPI是指使用标准剂量的1/2或10～20 mg/d[12, 28]；按需服用是指一段时间内每日足量PPI治疗至症状缓解，症状缓解后若无反复，无需再服用；可用于替换PPI的药品有H2RA、海藻酸盐和非处方类药物的抑酸剂。新型抑酸药物钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-channel acid blocker, P-CAB)，包括沃诺拉赞、盐酸瑞伐拉赞和伏诺拉生等，其抑酸起效时间快于传统PPI，反流性食管炎患者治疗4周的黏膜愈合率可达90%，已经成为治疗GERD的一线药物[29]。但P-CAB是否可用做长期使用PPI患者的替换药物还有待进一步研究。相较于2017年AGA的长期使用建议，加拿大PPI处方精简指南指出低剂量和按需使用PPI不增加胃肠道疾病复发几率；细化不同分级GERD的PPI使用，C、D级(LA分级)GERD应长期使用PPI，A、B级(LA分级)建议短期(4周)治疗[12]。对于非糜烂性反流病(nonerosive reflux disease, NERD)患者按需治疗是有效的。一项纳入598例患者的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)显示，PPI按需治疗组的疗效不劣于每日治疗组，82.1%患者的烧心和反酸症状均有所缓解，且用药量明显减少[30]。

对于已使用PPI治疗的患者，需要审视其适应证，是否有内镜下治疗史、消化性溃疡出血病史、长期服用NSAIDs病史、胃食管反流症状。如果没有适应证应进行处方精简[12]；在处方精简后4～12周的时间里，重新评估患者症状(烧心、反酸、消化不良、上腹痛等)，给予生活方式干预，干预措施包括：睡前2～3 h避免进食、抬高床头、减重、戒烟、戒酒，饮食上避免进食咖啡、巧克力、高脂肪类等食物。在以上干预措施均不能缓解时，症状持续3～7 d，可考虑进行H.pylori检测，恢复至原处方[12]。

针对消化内镜的使用时机，2020年中国胃食管返流病专家共识建议：对于初诊具有反流症状的患者进行胃镜检查，有利于食管和胃部肿瘤筛查和疾病状态评估[31]。对于已经进行PPI治疗的患者，如果4～8周PPI治疗后或长期使用PPI，仍不能控制返流症状时，应考虑进行内镜检查、食管阻抗-pH监测以评估患者症状难以控制的原因[12, 31- 32]；停用PPI后，如果患者症状反复，可考虑继续观察4周再决定是否治疗[12]。经过8周使用双倍剂量PPI治疗后仍有反流、烧心等症状的难治性GERD患者，在检查患者服药依从性、更换PPI种类等措施后，需进行内镜、食管高分辨率测压和食管阻抗-pH监测等检查[31]。

2019年7月广州省药学会发布了《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》[11]，重点强调了PPI预防性使用的适应证、剂量、疗程。分别就应激性黏膜病变、胃黏膜损伤(服用NSAIDs或激素类药物、抗血小板药物)和ESD术后，这3类PPI预防性用药情况给出相应的处方精简流程。

4 社区开展PPI处方精简

PPI处方精简开展需要长期随访和及时反馈、处理不良事件，在社区医疗卫生服务中利用全科医学的治疗延续性、以家庭为单位和以人为中心的特点，开展处方精简工作。全科医师和临床药师作为处方精简的发起者，可以整理患者的完整用药史、加强健康宣教、对患者有持续性的影响、能够及时发现不良反应。患者可以全程参与决策和处方精简过程。加拿大和澳大利亚等国家率先尝试在初级卫生保健机构中开展PPI处方精简。加拿大的科研人员已开发出一款可以加入电子病历系统帮助临床医生和临床药师进行处方精简工作的工具包，Walsh等[33]利用该工具包在加拿大的一家初级卫生保健机构对93%患者的PPI使用指征进行重新评估和干预，有26%患者成功进行了处方精简。Dharmarajan等[34]开展了一项对长期照顾中心和老年门诊患者的行为改善研究项目，90.1%的患者至少有一项药物可以进行处方精简，PPI处方精简的成功率为26.2%，是开展精简的11种药物中成功率最高的。Coyle等[35]在英国9个初级卫生保健机构的26个全科诊疗团队中尝试使用非处方药海藻酸盐进行PPI替代治疗，随访1年后，6000余名入组患者中有75%的患者成功减药或停药，仅有8.7%的患者仍需服用原剂量PPI。尽管海藻酸盐的使用量增长了约3倍，但总体上每年可节省出3万英镑。德国的研究人员开发了一款基于临床证据的决策辅助工具，在全国范围内招募了210名全科医生和3150名使用PPI药物时间超过6个月的成人患者，开展了一项RCT研究，决策辅助工具帮助全科医生减少15%的PPI处方量[36]。整体上基层社区卫生服务机构PPI的处方精简成功率为25%～66%[33]，样本量较小的处方精简成功率可至95%[37]。

目前仍然不能确定患者在PPI处方精简后，是否有更好的临床结局。Wilsdon等[38]针对老年人PPI处方精简进行系统综述，共纳入21篇文献，分析提示仍不清楚老年人进行PPI处方精简是否有更好的临床结局，但由于仅有6项研究有明确处方精简干预措施，缺乏报告临床结局的标准、缺少临床结局数据，使得该研究具有局限性。

5 开展PPI处方精简的阻碍

开展处方精简工作将面临分别来自患者和临床医生的阻碍，需要考虑停药后临床影响、药物经济学、处方精简评估等方面的因素。在英国基层医疗卫生系统中约有60%长期应用PPI治疗的患者不能减少剂量或停用[5]。大多数患者对于进行处方精简的态度是积极的，80%～90%的老年慢性病患者有意愿进行处方精简，但仅有1/3的患者愿意实施处方精简[39- 40]。影响患者进行PPI进行处方精简的因素有担心停药反应、酸分泌反跳现象、害怕病情加重以及患者对医师和药师的信任度[30, 40]。临床医生或药师开展处方精简的困难包括担忧停药后的不良事件、对最新指南意见掌握不充分以及如何使用指导意见[41]。

临床医生或临床药师完成处方精简，达到精简药物的目的，需要经历3个阶段[19, 42]。第一阶段：决定是否对一种药物进行精简；第二阶段：能够制定明确的精简计划；第三阶段：实施计划并及时调整。医务人员在第一阶会对缺少明确诊断、停药反应、停用了其他医生的处方有担忧；第二、第三阶段缺乏清晰的精简和随访方法[41, 43]。Farrell等[43]研究人员对临床医生、临床药师和护士使用指南前后，开展处方精简的自我效能评价的变化进行研究，选取了3所长期护理机构和3组家庭照顾团队，经过6个月的处方精简指南使用，医生、药师和护士自我效能评价分数在PPI处方精简制定计划和实施阶段方面较前增加。

2017年处方精简的概念正式引入国内并被广泛接受，目前我国基层卫生机构缺乏PPI处方精简方面的研究和实践经验。因此，需要结合我国基层医疗条件，开展处方精简探索，尤其是针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能不全、多重用药等人群。随着分级诊疗的推进，各种药物在社区医疗机构的可及性大大提高，PPI在社区的处方情况，全科医生对长期应用PPI的适应证、PPI处方精简指南或共识的了解情况，PPI处方精简实施和效果的研究均有待在国内开展。