扶正消瘤汤辅助治疗乳腺癌患者的疗效Meta分析

李 艳，王攀攀，李玲玉，邹卓伶，陈 伊，韩 莉*

(1.暨南大学 中医学院，广东 广州 510632；2.暨南大学附属第一医院，广东 广州 510632；3.暨南大学 肿瘤研究所，广东 广州 510632)

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，以乳腺导管上皮出现恶性改变为病理特征，且发病率逐年升高，发病年龄呈年轻化趋势[1]。根据2020年美国癌症协会(ACS)公布的数据，乳腺癌在每年女性确诊的新发癌症中位列第1。乳腺癌发病原因尚不明确，初次月经年龄早、绝经年龄晚等均与乳腺癌发病有关。现阶段针对乳腺癌治疗分为全身治疗(内分泌治疗、化学疗法、免疫疗法等)和局部治疗(手术和放射疗法)，但其易产生不良反应，对患者的生活质量也带来了很大影响。近年来中医药在防治乳腺癌方面的优势让人瞩目，中医认为乳腺癌在西医治疗的基础上，邪已去大半，治疗目的是提高患者生活质量和延长生存期[3]。扶正消瘤汤作为中医名方，功能益气养阴、健脾和胃、消瘤散结。现有研究显示该方能改善患者临床症状、增强免疫力、改善生活质量、降低肿瘤复发转移率[4]，但其循证医学证据不足。因此本研究搜集扶正消瘤汤辅助治疗乳腺癌患者的随机对照试验进行系统评价，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索维普(VIP)、万方(WanFang Data)、中国知网(CNKI)、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science数据库从建库至2021年3月的数据，搜集扶正消瘤汤辅助治疗乳腺癌患者的随机对照试验(RCT)，获得83篇文献。检索策略为主题词与自由词结合的形式。中文检索词：乳腺癌、扶正消瘤、扶正抑瘤等。外文检索词：Breast Cancer、Breast Neoplasm、 Breast Tumors、Fuzheng Xiaoliu、FuzhengYiliu等。以PUBMED为例，其具体检索方式见图1。

图1 文献检索策略

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验(RCT)，不对分配方法、盲法、隐蔽性等有要求。

1.2.2 研究对象 根据临床肿瘤协会CSCO乳腺癌诊疗指南、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范、NCNN指南诊断为乳腺癌。对临床肿瘤的病理类型、临床分期和放化疗方法等基线资料不作要求。不对患者的地区、性别、年龄、种族等作要求。

1.2.3 干预措施 观察组：口服扶正消瘤汤辅助治疗；对照组：使用安慰剂治疗或不予干预。两组其他乳腺癌治疗措施相同。

1.2.4 结局指标 临床客观缓解率、炎症指标、肿瘤标志物。

1.3 文献排除标准

文献排除筛选流程标准见图2。

图2 文献筛选流程

1.4 文献质量评价

根据Cochrane 4.2.2系统评价员手册，以6个标准进行偏倚风险的评估：①随机序列的产生；②是否分配隐藏；3.是否对临床的实施者和参与者实施双盲；③结局评估中有无使用盲法；④结局数据是否完整；⑤是否有选择性发表；⑥其他偏倚来源。评价由2名评论员独立完成，当双方意见不一致时，由第3名评论员协商达成一致。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 协助网提供的Revman 5.3进行数据分析，纳入的15篇文献的临床客观缓解率属于二分类变量资料，故采用RR值和95CI%来进行结局指标评价。结局指标免疫标志物和肿瘤标志物属于连续性变量，故采用MD值和95CI%进行结局指标评价，当异质性大时采用随机效应模型，当异质性比较小时采用固定效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

共纳入15篇文献，共1 258名受试者，其中对照组623名，观察组635名，纳入的受试者的基线特征见图3。纳入的7项研究为乳腺癌术后患者，3项研究为进展期乳腺癌患者，2项为 Her-2 阳性乳腺癌患者。1项是复发后转移患者，2项未明确分期。

图3 文献质量评价

2.2 扶正消瘤汤联合西医治疗的客观缓解率

客观缓解率(ORR)是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之和(CR+PR)。共纳入7项RCT研究，包括695名受试者。Meta分析结果显示：扶正消瘤汤辅助治疗能更好改善客观缓解率，χ2=2.19，df=6，I2=0%(<50%)，RR=1.32，其 95%CI=[1.17，1.49]，Z=4.56(P<0.000 01)。漏斗图未发现显著不对称，未发现明显发表偏倚。见图4。

图4 扶正消瘤汤联合西医治疗对客观缓解率影响的Meta分析森林图

表1 纳入文献的基本特征

续表1

2.3 扶正消瘤汤联合西医治疗可增强患者的免疫能力

2.3.1 CD4+常规化疗易引起骨髓抑制和胃肠道反应等一系列症状[20]。扶正消瘤汤能增强免疫力来改善骨髓抑制情况。共纳入6项RCT研究，498名受试者。Meta分析结果显示，与对照组相比，扶正消瘤汤可增强患者的免疫能力，升高CD4+。χ2=5.44，df=5，I2=8%(<50%)，合并效应量MD=4.57，其 95%CI=[3.61，5.54]，Z=9.32(P<0.000 01)。见图5。

2.3.2 CD8+共纳入5项RCT研究，370名受试者。Meta分析结果显示，与对照组相比，扶正消瘤汤可增强患者的免疫能力，降低CD8+。χ2=0.85，df=4，I2=0%(<50%)，合并效应量MD=-1.85，其 95%CI=[-2.64，-1.06]，Z=4.59(P<0.000 01)。见图5。

2.3.3 CD4+/CD8+共纳入4项RCT研究，316名试者。Meta分析结果显示，扶正消瘤汤可增强患者的免疫能力，观察组CD4+/CD8+值高于对照组。χ2=8.37，df=3，I2=64%(<50%)，合并效应量MD=0.20，其 95%CI=[0.08，0.33]，Z=3.17(P=0.002)。见图5。

图5 扶正消瘤汤联合西医治疗对免疫能力影响的Meta分析森林图

2.4 扶正消瘤汤联合西医对肿瘤标志物的影响

2.4.1 CA153 肿瘤标志物CA153通常与患者的复发转移以及不良预后呈正相关。共纳入6项RCT研究中，545名受试者。Meta分析结果显示：扶正消瘤汤辅助治疗能降低肿瘤标志物CA153含量，其χ2=299.68，df=5，I2=98%(>50%)，合并效应量MD=-15.64，95%CI=[-22.78，-8.49]，Z=4.29(P<0.000 01)，因为I2=98%异质性较大，故进行亚组分析，剔除郭冰玲和黄海平两项RCT研究后，I2=0%，MD=-15.53，95%CI=[-16.64，-14.42]，结果仍是扶正消瘤组的肿瘤标志物CA153含量低于常规治疗组。剔除的2项研究，其样本量均≤25，故考虑是因其样本量过小带来的异质性增大。见图6。

图6 扶正消瘤汤联合西医治疗对CA153影响Meta分析森林图

2.4.2 CEA肿瘤标志物 CEA是诊断乳腺癌有前途的潜在生物标志物。共纳入6项RCT研究中，492名受试者。Meta分析结果显示扶正消瘤汤能降低肿瘤标志物CEA，其χ2=78.35，I2=94%(>50%)，合并效应量MD=-3.94，95%CI=[-5.35，-5.25]，Z=5.46(P<0.000 01)(图8)。因为I2=94%，异质性较大，故进行亚组分析，剔除黄海平和王磊2项RCT研究后，I2=40%，MD=-2.46，95%CI=[-2.79，-2.13]，结果仍是扶正消瘤组的肿瘤标志物CEA低于常规治疗组。剔除的两项研究，考虑黄海平RCT是因其样本量过小，王磊RCT是其受试者是Her-2阳性晚期乳腺癌带来的异质性增大。见图7。

图7 扶正消瘤汤联合西医治疗对CEA影响的Meta分析森林图

2.5 纳入文献发表偏倚分析

对纳入的文献进行发表偏倚检测，数据基本围绕在漏斗图的中上部，且呈献出两侧对称的效果，一个倒漏斗型，故纳入的结果未见明显偏倚，Meta分析结果具有稳定性。见图8。

图8 扶正消瘤汤联合西医治疗乳腺癌患者Meta分析漏斗图

3 讨论

本研究对扶正消瘤汤辅助治疗乳腺癌患者的RCT进行Meta分析，并以临床客观缓解率、炎症指标、肿瘤标志物进行了亚组分析，结果显示：扶正消瘤汤辅助治疗能改善临床客观缓解率；升高CD4+、CD4+/CD8+，降低CD8+；降低肿瘤标志物CA153、CEA含量。

在对肿瘤标志物Meta分析中，出现了异质性CA153：I2=98%，CEA：I2=94%。逐项RCT剔除，CA153：剔除郭冰玲和黄海平2项RCT研究后，I2=0%，因为这两项样本量均较小，均≤25，故考虑是因其样本量过小带来的异质性增大。CEA：剔除黄海平和王磊2项RCT研究后，I2=40%，考虑黄海平RCT是由其样本量过小，王磊RCT是其受试者是Her-2阳性晚期乳腺癌带来的异质性增大。

本研究的局限性：①本研究的RCT均描述了随机方法，但分配隐藏、盲法未提及会带来选择性偏倚，影响结果准确性:；②RCT研究中患者所处疾病分期不同，7项是乳腺癌术后，3项是进展期乳腺癌，2项是晚期乳腺癌，1项是复发后转移，2项未明确分期，带来一定的异质性影响；③本研究多为单中心，缺乏多中心、大样本的研究，且未纳入外文文献。

在中医学中，无乳腺癌之对应病名。最早的临床症状的记载见于东晋时期葛洪《肘后备急方治病疽炉乳诸毒肿方》中，其云“石痈结肿坚硬如石，或如大核，色大变，或做石痈不消、若发肿至坚而有根者，名曰石痈”。现代医家陆徳铭教授认为，乳腺癌患者虚实夹杂，本虚标实。本虚体现在气阴两亏和冲任失调两个方面，标实表现为气、血、痰、毒胶结为害[3]。西医对于乳腺癌的治疗以手术治疗为主，辅助以化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等，其不良反应明显，且对人体正气损害过大，故临床乳腺癌患者多出现正气虚弱、余邪未清。故应驱邪扶正，运用扶正消瘤汤扶正解毒、益气养阴，其在提高临床疗效、增强患者免疫能力、改善患者生活质量、减少化疗后胃肠道不良反应等并防治肿瘤转移等方面具有优势。

综上所述，扶正消瘤汤的现代研究多局限于理论和临床研究，如临床疗效观察、各大名家的经验总结、分子药理机制层面的研究，其在循证医学上的总结尚不足。本研究总结了扶正消瘤汤辅助治疗乳腺癌的RCT，分析显示其能提高临床有效率、增强患者免疫能力、降低血清中的肿瘤标志物含量。但由于样本量的局限性，带来的偏倚与异质性增大。故上述结论仍待更多的大样本、双盲、多中心的临床研究进性验证。