维持性血液透析患者血镁水平及其对血管钙化的预测价值*

赖玮婧，王少清，江玉波，毛 楠

1. 成都医学院 临床医学院第一附属医院 肾病科(成都 610500);2.成都医学院 四川养老与老年健康协同创新中心(成都 610500)；3. 成都医学院 临床医学院第二附属医院·核工业四一六医院(成都 610057)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)作为终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)患者的主要死因，约占全因死亡的50%[1]。血管钙化是ESRD患者发生CVD的重要危险因素，与心肌梗死、脑血管意外、心脏骤停等心血管不良事件有关。近年来，已有研究[2-3]证实，合并低血镁水平的透析患者具有更高的血管钙化风险，但血镁水平对不同部位血管钙化的预测价值尚不明确。本研究拟分析维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的临床资料，探讨MHD患者血镁代谢特点及其对不同部位血管钙化的预测价值，为MHD患者血管钙化的个性化防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集成都医学院第一附属医院2019年1月至2021年3月行MHD治疗的患者资料。通过电子病历系统和血液透析管理系统收集患者的性别、年龄、透析龄、身高、体重、干体重、透析前血压、心率、合并症、透析参数、实验室检查、胸部CT和心脏彩超等临床资料。纳入标准：1)年龄18～90岁；2)透析方案为血液透析3次/周， 4 h/次；3)透析液镁离子浓度为0.50 mmol/L。排除标准： 1)透析时间<3个月；2)年龄<18岁或≥90岁；3)孕妇；4)恶性肿瘤患者；5)先天性心血管疾病；6)严重心律失常；7)临床资料不全者。根据血镁水平分为3组：低镁组(镁<0.88 mmol/L，n=46)、中镁组(0.88 mmol/L≤镁≤1.1 mmol/L，n=84)和高镁组(镁>1.1 mmol/L，n=45)。研究方案获医院伦理委员会批准(2018CYFYHEC-028-01)。

1.2 心脏瓣膜及胸主动脉钙化评估

通过GE LOGIQ E9彩超诊断仪评估瓣膜钙化情况，当发现瓣环钙化的厚度>1 mm强回声时为心脏瓣膜钙化。通过Agatston方法[4]计算钙化积分，具体步骤如下：调取胸部CT平扫纵膈窗数据，应用相应软件进行后处理。首先根据病变的CT值进行赋分，130～199 hu为1分，200～299 hu为2分，300～399 hu为3分，400 hu及以上为4分，然后乘以钙化面积(以mm2计)，即为该截面钙化积分。CT所有截面各冠脉钙化积分相加，得到总的钙化积分，钙化积分>400者定义为重度钙化[5]；用同样的方法计算胸主动脉钙化积分。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 3组一般临床资料比较

共入选175例MHD患者，年龄64(51～72)岁，透析龄22(9～45)个月，其中男101例(57.7%)，女74例(42.3%)。原发病包括慢性肾小球肾炎112例(64.0%)，糖尿病肾病42例(24.0%)，高血压肾病6例(3.4%)，多囊肾5例(2.9%)，乙肝相关性肾病3例(1.7%)，狼疮肾炎2例(1.1%)，高尿酸肾病3例(1.7%)，其他2例(1.1%)。3组患者原发病构成比差异无统计学意义(P>0.05)，年龄差异有统计学差异(P<0.05)，其中低镁组年龄高于中镁组和高镁组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 3组一般临床资料比较

2.2 3组实验室检查指标比较

3组白蛋白、前白蛋白、磷水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中低镁组白蛋白、前白蛋白低于中镁组和高镁组，高镁组血磷高于低镁组和中镁组，差异有统计学意义(P<0.05) (表2)。

表2 3组实验室指标比较

2.3 3组血管钙化情况比较

3组患者心脏瓣膜钙化率、胸主动脉钙化积分和冠脉钙化积分差异有统计学意义(P<0.05)，其中低镁组胸主动脉钙化积分高于中镁组和高镁组，瓣膜钙化率高于高镁组(P<0.05)；各组间冠脉钙化积分两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 3组血管钙化情况比较[n(%),M(P25,P75]

2.4 血镁的影响因素分析

将血镁值与上述差异有统计学意义的观察指标进行多元线性回归分析发现，镁与年龄呈负相关，与白蛋白、磷呈正相关(P<0.05)。回归方程：镁=0.685+0.009×白蛋白+0.059×磷-0.002×年龄(表4)。

表4 MHD患者血镁影响因素的多元线性回归分析

2.5 ROC曲线分析

用ROC曲线判断镁离子对MHD患者血管钙化的预测能力。重度冠脉钙化、重度胸主动脉钙化、心脏瓣膜钙化的镁离子最佳截点值分别为0.875、 0.855、1.105 mmol/L；灵敏度分别为86.3%、91.5%、31.4%；特异性分别为56.9%、34.4%、86.0%；曲线下面积分别为0.791(95%CI 0.718～0.865)，0.657(95%CI 0.577～0.737)，0.623(95%CI 0.535～0.710)，差异有统计学意义(P<0.05)(图1)。

图1 镁离子预测MHD患者血管钙化的ROC曲线

3 讨论

镁作为多种酶的辅助因子，是维持人体正常生理机能的重要阳离子。过去的观点认为，随着肾功能减退，镁离子从肾脏排泄减少，往往出现高镁血症，但近年研究[6]发现，透析患者的镁往往是正常的，甚至可能出现低镁血症，本研究进一步证实了这一观点。人体中的镁离子主要来源于肠道摄入。为避免高磷血症的发生，往往予MHD患者以低磷饮食，但含磷丰富的食物往往亦含有丰富的镁，因此限制磷摄入的同时也限制了镁的摄入。本研究发现，高镁组较其他两组具有更高的血磷水平，进一步证实了上述观点。此外，本研究发现，低镁组的白蛋白、前白蛋白水平均低于中美组和高镁组，与既往研究[7-9]类似，提示血镁水平与MHD患者的营养状态相关。但本研究在多元线性回归分析中仅发现镁离子水平与白蛋白呈正相关。前白蛋白和白蛋白是反映营养状态的重要指标，但相对于前白蛋白，白蛋白具有更长的半衰期，前白蛋白的半衰期为1.9 d，白蛋白的半衰期约为20 d[10]。本研究结果提示,近3周左右的营养摄入状况可能对血镁水平的影响较近2 d的营养摄入状况更明显，长期营养干预方能对MHD患者带来有效的临床获益。

MHD患者的镁离子水平除与肠道摄入量有关外，还受透析清除的影响。透析对镁离子的清除主要取决于两个因素[11]：一是血清与透析液的镁浓度梯度，二是吉布斯-唐南效应，即镁离子等阳离子能够被透析膜同侧的阴离子蛋白(如白蛋白)吸引而减少清除。因此，在恒定透析液镁浓度的情况下，适当提升白蛋白水平有助于减少透析对镁的清除，这也进一步提示营养干预对提升MHD患者血镁水平的重要性。此外，本研究发现，年龄亦是影响血镁水平的重要因素。虽然目前暂无研究深入分析年龄与血镁水平呈负相关的根本原因，但通过对本研究的临床数据进行亚组分析发现，老年患者的白蛋白水平和前白蛋白水平低于非老年患者，而国内亦有研究[12]指出，老年MHD患者具有更明显的蛋白质能量消耗，这提示营养状况或许是老年MHD患者具有更低血镁水平的重要原因，在老年MHD患者中实施营养干预，对改善血镁水平具有更切实的临床意义。

血管钙化是终末期肾病透析患者的常见并发症，与心血管疾病的发生发展密切相关[13]。已有研究[14-15]证实，镁可通过干扰羟磷灰石的形成，影响钙蛋白颗粒成熟，干扰血管平滑肌细胞转分化，下调成骨基因转录，以及拮抗高磷诱导的Wnt/β-catenin信号通路等途径，抑制血管钙化以及原有钙化的进展。近年来，陆续有学者在动物、普通人群、透析和非透析慢性肾脏病患者中展开相关研究[16-19]，并指出血镁水平与血管钙化呈负相关，其中研究较多的主要包括心脏瓣膜钙化、主动脉钙化和冠脉钙化等。本研究显示，低镁组胸主动脉钙化积分高于中镁组和高镁组，瓣膜钙化率高于高镁组，且随着血镁水平升高，冠脉钙化积分呈下降趋势，进一步证实了上述观点。此外，本课题组在前期研究[19]中发现，低血镁水平是冠脉钙化的独立危险因素，对重度冠脉钙化具有重要预测价值，提示血镁水平或可作为评估和/或防治血管钙化的重要切入点。有研究[20]通过一项为期两年的随机对照试验发现，口服镁剂能有效延缓透析前期慢性肾脏病患者冠脉钙化的进展，但并没有明显延缓胸主动脉钙化的进展，提示血镁水平对不同部位血管钙化的影响权重可能存在差异，但尚无研究比较血镁水平对上述3种常见血管钙化的预测价值差异。

本研究通过ROC曲线分析发现，心脏瓣膜钙化和重度胸主动脉钙化的ROC曲线下面积虽然均>0.5，但却<0.7，而重度冠脉钙化的ROC曲线下面积为0.79，提示血镁对上述3种钙化均有一定预测价值，但对重度冠脉钙化的预测价值相对更优。传统的血管钙化评估方法主要包括计算机断层扫描(computed tomography，CT)、X线平片、多普勒超声(如超声心动图和血管彩超)等。CT对血管钙化程度的评估虽然准确性较高，但对人体存在放射性损伤风险，且价格相对较高；X线平片价格相对低廉，但只能对血管钙化进行半定量评价，且对轻度钙化的诊断价值有限；多普勒超声虽然无放射性损伤风险，但仅能对血管钙化进行定性或半定量评价[21-23]。近年来，一些预测血管钙化的生物标志物不断涌现，如血清成纤维细胞生长因子23，半乳糖凝集素3，巨噬细胞集落刺激因子等[24-26]，但上述指标由于检测方法及费用等因素，临床并未常规开展。而血镁水平检测手段成熟，临床已广泛开展应用，或可成为MHD患者血管钙化，尤其是冠脉钙化的重要预测评估手段，为进一步精确评估血管钙化程度及个性化血管钙化防治奠定基础。

综上所述， MHD患者血镁水平与白蛋白、磷水平呈正相关，与年龄呈负相关，持续有效的营养干预或将成为改善MHD患者低血镁水平的重要突破口。血镁水平对心脏瓣膜钙化、重度冠脉钙化和胸主动脉钙化均有一定预测价值，但对重度冠脉钙化的预测价值更优。由于本研究为单中心回顾性研究，人群代表性有限；且未将饮食成分及用药(如质子泵抑制剂、利尿剂、钙剂)等可能影响血镁水平的因素纳入分析，未对颈动脉钙化、腹主动脉钙化、外周血管钙化等血管钙化情况进行比较，因此本研究结果尚需设计更高质量的研究加以验证。