沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗射血分数下降的心力衰竭并2 型糖尿病的效果

蔡荣耀 ，林星

1.福建医科大学附属泉州第一医院心血管内科，福建泉州 362000；2.福建省泉州市惠安县紫山镇卫生院，福建泉州 362000

2 型糖尿病（T2DM）是临床常见的一种代谢性疾病，心力衰竭（HF）是所有心脏病的终末期。 T2DM 与心力衰竭相互作用，有研究表明糖化血红蛋白（HbA1c）增加1%，HF 的发生率则会增加 8%~12%[1-2]。 且在 HF 患者当中胰岛素抑制和糖尿病代谢异常普遍存在。 其中沙库巴曲缬沙坦是一种治疗HF 的新药，它结合缬沙坦的拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统和沙库巴曲脑酶的抑制作用[3-4]，具有利尿、扩张血管、抑制心室重构，改善心功能等的作用。 目前已经越来越多地用于治疗HF。 其中达格列净片是一种Na+-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，是通过抑制肾脏对葡萄糖的再吸收和导致过量葡萄糖排泄到尿液中而发挥降低血糖的作用，可通过抑制肾脏对葡萄糖的再吸收而引起低血糖效应，从而延长过量葡萄糖通过尿液的时间[5-6]。 该药已经开始用于糖尿病治疗，并且有研究表明其对心脏和血管疾病具有保护作用[7]。 所以该文主要就该院2020年 3 月—2021 年 3 月收治的 80 例 HF 合并 T2DM 的患者使用沙库巴曲缬沙坦结合达格列净片进行联合治疗的具体效果进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院接收和治疗的T2DM 合并HF 的患者共80 例作为研究对象。 将其按照随机法分为两组，各40例，分别为对照组和研究组。 两组患者均进行常规降糖及抗心力衰竭治疗，对照组服用沙库巴曲缬沙坦进行治疗，研究组服用沙库巴曲缬沙坦联合达格列净片进行治疗。 对照组中男 19 例，女 21 例；平均年龄（66.89±6.27）岁；糖尿病平均病程（5.52±2.13）年；平均 BMI（25.33±2.13）kg/m2。 研究组中男 20 例，女 20 例；平均年龄（65.55±6.89）岁；糖尿病平均病程（5.51±2.31）年；平均BMI（24.99±2.21）kg/m2。 两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 所有患者均知晓该次研究，该次研究经过医院伦理委员会支持。

纳入标准：①均符合《中国2 型糖尿病防治指南》中的相关诊断标准；②左心室射血分数（LVEF）<40%；③美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级在Ⅱ~Ⅳ级之间；④糖尿病病程>2 年。

排除标准：①1 型糖尿病及伴随急性心力衰竭者；②伴随严重肝肾功能障碍或恶性肿瘤者；③合并传染性以及血液系统相关疾病者；④甲状腺功能亢进者；⑤伴随严重语言沟通障碍或精神障碍者。

1.2 方法

对所有患者均进行常规降糖和抗心力衰竭治疗，主要包括使用血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI）、β-受体阻滞剂、螺内酯片、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类、二甲双胍、西格列汀及胰岛素。 同时对患者进行常规心电监测、吸氧、饮食干预等一般治疗。 药物治疗主要包括：①病因治疗：对于患有冠心病、高血压、扩张型心肌病、糖尿病等基础疾病的患者，有针对性的对患者进行降糖治疗，可在原则上给予适当调整；②触发因素治疗：对有感染、高血压等触发因素的患者，采用抗感染、抗心律失常、控制血压、改善心肌缺血等触发因素治疗；③拮抗神经内分泌过度激活：结合指南建议和患者情况、给予ACEI、β 受体阻滞剂等；④适当的利尿：根据指导方针和患者的需要，适当使用噻嗪类利尿剂；⑤正性肌力药物和血管扩张剂：结合患者症状的改善，适当使用洋地黄类或硝酸酯类药物进行治疗。

对照组在常规治疗的基础上加用沙库巴曲缬沙坦进行治疗，主要方法为：在ACEI 停药36 h 后，用规格为100 mg 的沙库巴曲缬沙坦进行替代治疗，口服剂量为 100 mg/次，2 次/d，1 个疗程为 6 个月。

研究组则在对照组的基础上再加用规格为10 mg 的达格列净片进行治疗，口服剂量为10 mg/次，在每日服用早餐前进行口服，1 个疗程为6 个月。 同时在治疗期间需要密切关注患者的血糖血压变化及是否发生酮症酸中毒等不良反应。

1.3 观察指标

①观察两组患者在治疗前后的血糖水平。 主要包括空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPBG）、HbA1c 水平。

②观察两组患者在治疗前后的心功能指标。 主要包括：血清 N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、LVEF、左心室舒张末期内径（LVEDD）、心输出量（CO）及肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB）。

③观察两组患者在治疗前后的心室重塑指标。主要包括左心室质量指数（LVMI）及左心室重构指数（LVRI）。

④观察两组患者在治疗前后的NYHA 分级。

⑤观察两组患者在治疗前后的体质量及血压。 主要包括收缩压和舒张压。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用（）表示，进行 t 检验；计数资料采用[n（%）]表示，进行χ2检验。 P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖水平比较

治疗后研究组的血糖明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表 1。

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较（）

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较（）

组别FPG（mmol/L）2 hPBG（mmol/L） HbA1c（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值8.23±1.06 8.17±1.11 0.256>0.05 4.52±0.78 5.61±0.76 6.563<0.05 12.06±3.52 12.11±4.09 0.061>0.05 6.35±1.23 8.25±1.27 7.047<0.05 7.45±0.75 7.51±0.83 0.352>0.05 5.03±0.39 6.45±0.84 10.054<0.05

2.2 两组患者治疗前后心功能指标比较

治疗后，研究组的NT-proBNP、LVEDD、CK-MB 均低于对照组；CO 和LVEF 均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表 2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较（）

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较（）

指标 时间 研究组（n=40） 对照组（n=40）t 值 P 值NT-proBNP（ng/L）LVEDD（mm）CK-MB（U/L）CO（L/min）LVEF（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后1 682.81±277.14 651.84±47.23 70.38±5.09 63.12±3.14 37.82±8.24 10.53±3.72 3.08±1.12 4.82±1.26 34.26±5.18 48.66±7.86 1 673.81±276.82 999.62±57.06 70.24±5.17 65.87±4.12 37.36±8.42 16.05±3.81 3.14±0.95 4.12±1.06 34.72±5.35 41.42±6.94 0.010 4.816 0.086 2.374 0.175 4.636 0.399 4.156 0.605 6.745>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3 两组患者治疗前后心室重塑指标比较

研究组治疗后LVMI 明显低于对照组，LVRI明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表3。

表3 两组患者治疗前后心室重塑指标比较（）

表3 两组患者治疗前后心室重塑指标比较（）

组别 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值LVMI（g/m2）LVRI（g/mL）131.22±22.16 129.51±25.11 0.477 0.633 111.50±19.02 120.69±17.55 3.358<0.001 0.93±0.22 0.94±0.19 0.336 0.736 1.10±0.17 1.04±0.14 2.663 0.008

2.4 两组患者治疗前后NYHA 分级比较

研究组治疗后NYHA 分级明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表 4。

表4 两组患者治疗前后NYHA 分级比较

2.5 两组患者治疗前后体质量及血压比较

研究组治疗后体质量和血压均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表 5。

表5 两组患者治疗前后体质量及血压比较（）

表5 两组患者治疗前后体质量及血压比较（）

组别 体质量（kg）治疗前 治疗后收缩压（mmHg）治疗前 治疗后舒张压（mmHg）治疗前 治疗后研究组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值76.22±8.12 76.21±7.91 0.152 0.878 74.56±6.89 73.02±6.11 2.344 0.020 144.11±12.51 144.59±11.51 0.282 0.778 134.59±11.58 141.22±10.20 3.569<0.001 91.22±8.15 91.34±9.11 0.275 0.782 87.14±7.11 89.64±6.61 2.171 0.031

3 讨论

T2DM 和HF 都是危险因素，现有数据表明T2DM患者的发病率在40%~50%之间，HF 患者的发病率在10%~23%之间[8-9]。T2DM 合并HF 的临床治疗比单纯的T2DM 或HF 更为敏感，治疗的一般原则是积极控制血糖和HF，防止疾病的发展。 因此，寻找更好的治疗方法是一个临床优先事项。 HF 的发生直接增加了T2DM 患者的病死率，因此控制HF 对T2DM 患者有重要意义[10]。利钠肽，由室壁压迫引起的拮抗物质，对治疗HF 的患者可以起到利尿、钠以及改善血管内皮的功能，抑制心肌纤维化重塑，而其中沙库巴曲缬沙坦主要是由沙库巴曲和缬沙坦比例1:1 组成的一种治疗HF 的新药，前者是脑啡肽酶抑制剂，可抑制钠尿肽等物质的降解，提高血清钠尿肽水平；后者是一种活性ARB，不仅对肾上腺素和醛固酮受体有拮抗作用，还能改善水和钠的保留，而且抑制心肌和纤维组织等的增殖，避免心肌间质重塑[11-12]。 所以沙库巴曲缬沙坦可以通过加强血管运动、减轻水钠潴留和逆向心脏重建等措施对神经内分泌系统异常激活进行有效纠正。 根据高婷等[13]研究证实，用于治疗HF 的沙库巴曲缬沙坦比传统的转化酶受体拮抗剂可更有效地改善心功能和抑制心室重塑。 根据该文研究显示， 研究组在心室重塑上效果明显优于对照组（P<0.05）。 进一步的证实以上论证。

良好的血糖控制是阻碍T2DM 疾病进展和HF 的基础，但过去没有证据表明传统的降血糖治疗可以降低T2DM 患者HF 风险。即使是新的低血糖药物，如噻唑烷，也会增加HF 的风险，因此，临床治疗T2DM 合并HF患者的血糖是谨慎的，以避免不良的心血管事件[14-15]。 达格列净作为SGLT-2 的抑制剂，可抑制近曲小管中Na+-SGLT-2 葡萄糖和Na+的再吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而有效降低血糖水平。 SGLT-2 抑制剂还可降低T2DM 患者的HbA1c，保护胰岛β 细胞功能，降低患者体质量，对患者血糖控制有积极影响。 戴聪[16]研究也表明SGLT-2 抑制剂对心血管系统有保护作用，降低临床心血管的病死率和患病率，在治疗T2DM 合并心血管疾病方面具有独特的应用潜力。 根据该文研究结果显示，研究组的血糖、心功能指标以及LVMI 均低于对照组（P<0.05）。 LVEF、CO、LVRI 以及 NYHA 分级均优于对照组（P<0.05）。表明应用达格列净可提高患者血糖控制的有效性，改善患者心功能，抑制心室重构，提高患者生活质量的恢复率。 且与Kashwagi A 等[17]研究结果具有一致性。分析原因可能是：①SGLT-2 抑制剂可降低高血糖，降低心脏葡萄糖毒性，促进胰高血糖素分泌，诱导脂肪酸氧化，提高酮体水平，进而降低心肌葡萄糖吸收，增加心肌血流量。②SGLT-2 抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖和Na+的吸收，产生利尿渗透作用，减少血浆体积，降低前后心负荷，减轻血管壁应力。 ③SGLT-2 抑制剂保护胰岛β 细胞功能，提高胰岛素敏感性，改善肌肉、心脏循环和葡萄糖转运，降低代谢压力，增强运动耐力。

此外，SGLT-2 抑制剂被认为有利于控制患者的体重和血压，具有心脏和肾脏保护作用，对改善心内皮功能和减轻炎症损伤有积极作用，但其具体机理仍有待研究。 该研究还发现，治疗6 个月后，研究组的体质量、收缩压和舒张压均低于对照组（P<0.05）。 且与Papp Z等[18]研究结果一致，说明达格列净有利患者体质量和血压的控制。

综上所述，对于T2DM 合并HF 的患者，对其使用沙库巴曲缬沙坦结合达格列净进行联合治疗，可以有效控制患者血糖，改善心功能，治疗效果较佳。