小剂量利妥昔单抗联合艾曲波帕治疗激素无效/复发成人原发免疫性血小板减少症的临床观察

樊凤娇 何继祥 黄月婷 徐兵 姜义荣

原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，主要发病机制是机体对自身抗原免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多及产生不足[1]。ITP治疗首选糖皮质激素，近期有效率约80%，但长期有效率较低，80%的患者在激素减量后反复发作[2]，目前临床上尚无根治ITP的治疗方案，对于糖皮质激素一线治疗无效或复发/依赖的患者，如何维持其长期缓解或血小板计数处于相对安全水平是治疗的关键及难题。二线治疗方案中，艾曲波帕作为二代口服的血小板生成素(TPO)受体激动剂(TPO-Ras)，具有起效快(1～2周)的特点，但停药后疗效不能维持[1]；利妥昔单抗(RTX)通过与CD20结合达到清除B淋巴细胞、降低血小板抗体产生，从而减少对血小板破坏的目的[3]，RTX的应用使ITP患者可推迟脾切除术的时间，甚至可避免行脾切除术，但RTX起效时间需4～8周，有效率约47%～57%，且用于成年人ITP的治疗剂量迄今尚无统一标准[1]。脾切除术疗效可靠，但其为有创治疗，存在血栓、感染等手术相关风险，同时近年来随着TPO-Ras及RTX的应用，接受脾切除治疗的患者比例较前下降[3]。本研究通过观察小剂量RTX联合艾曲波帕治疗糖皮质激素无效或复发ITP患者的疗效及安全性，以期探寻维持长期疗效的可靠方案。

对象与方法

1.对象：2018年12月～2020年4月在东莞市人民医院血液内科经糖皮质激素治疗无效或复发的ITP患者14例。纳入标准：(1)符合2020年成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗的中国专家共识[1]；(2)既往应用糖皮质激素治疗无效或复发。排除标准：(1)重度感染；(2)免疫功能缺陷；(3)妊娠或哺乳期；(4)乙肝、丙肝或HIV感染；(5)重要脏器病变。本研究经东莞市人民医院伦理委员会审查同意，所有患者在治疗前均签署知情同意书。

2.方法

(1)治疗方案：小剂量RTX(罗氏公司)100 mg每周1次静脉滴注，连续4周，分别于第1、8、15、22天进行；同时每周使用5 g人免疫球蛋白增强免疫力。艾曲波帕(诺华公司)初始剂量25～50 mg/d空腹口服给药，根据患者的病情、PLT计数及药物使用说明书调整给药剂量，最大剂量为75 mg/d。若患者在治疗期间出现PLT计数<10×109/L和(或)活动性出血，应及时采取对症支持治疗，必要时给予PLT输注。

(2)观察指标：收集纳入患者的一般资料(性别、年龄、病程)及临床资料(疾病类型、治疗情况等)。在艾曲波帕剂量调整期间每周至少检测1次血常规，每2周至少检测1次肝肾功能；剂量稳定后视病情延长检测间隔时间。主要观察指标：患者治疗前后PLT计数变化、治疗后首次PLT计数≥50×109/L的时间、治疗的总有效率(ORR)及起效时间；次要观察指标：患者治疗前后出血评分[1]变化情况、随访期复发情况及不良反应的发生情况。药物不良反应根据NCI(CTCAE 5.0)标准进行严重度分级。

(3)随访及疗效评价：对所有患者进行电话及查阅门诊、住院病历资料进行随访，随访截止时间为2020年7月。疗效判定标准[1]：完全反应(CR)：PLT计数>100×l09/L且无出血；有效(R)：PLT计数≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血；无效(NR)：PLT计数<30×109/L或血小板计数增加不到基础值的2倍或有出血。ORR(%)=(CR+R)/总例数×100%。复发：治疗有效后，PLT计数降至30×109/L以下或不到基础值的2倍或出现出血症状；持续有效：患者疗效维持至开始治疗后6个月及以上；早期反应：治疗开始1周达到有效标准。初步反应：治疗开始1个月达有效标准。

3.统计学处理：应用SPSS 25.0软件进行统计分析，不符合正态分布的计量资料以M(min～max)表示，组间比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料和临床资料：纳入的14例患者中，男10例，女4例，年龄24～83岁，中位年龄53岁，病程1个月～4年，中位病程3年。4例为新诊断ITP，10例为慢性ITP，均伴有出血倾向，其中2例新诊断ITP患者为重型ITP。治疗前中位PLT计数为6(2～15)×109/L，中位骨髓巨核细胞基线计数为31(22～108)个。全部患者既往均接受过≥2种治疗方案，均有糖皮质激素治疗史，其中6例为糖皮质激素治疗无效患者，8例为复发患者。艾曲波帕的中位起始剂量为25(25～50)mg/d，中位随访时间为240(35～368)d。具体情况见表1。

表1 14例小剂量利妥昔单抗联合艾曲波帕的ITP患者的一般资料及临床资料

2.疗效：全部患者接受治疗的中位时间为95(35～249)天，治疗后PLT最高值中位数为218(41～466)×109/L，明显高于基线PLT水平(Z=-3.297，P=0.001)；PLT计数达到50×109/L的中位时间为24(18～61)天。14例患者均治疗有效，其中CR患者8例(57.14%，新诊断2例+慢性ITP 6例)，R患者6例(42.86%，新诊断2例+慢性ITP 4例)，2例NR；随访截止时有8例患者停药，其中6例患者成功停药，2例停药后复发。动态监测患者PLT波动水平，PLT维持中位数约103(10～260)×109/L，高于基线PLT水平(Z=-3.296，P=0.001)。随访截止时出血评分中位数为0(0～7)分，与治疗前的3(1～7)分相比较明显降低(Z=-2.958,P=0.003)。6例未停药患者根据血小板水平将艾曲波帕逐渐减量，其中4例为25 mg/d，2例减量至25 mg隔日1次。

3.治疗相关不良反应：2例患者在首次输注RTX时出现畏寒、发热，减慢输液速度，给予抗过敏治疗后症状逐渐消失，考虑为输液反应；上呼吸道感染、轻度转氨酶升高、乏力+肌肉酸痛各2例。治疗后有8例复查骨髓活检，均未见骨髓纤维化；全部患者均无静脉血栓栓塞发生。按NCI(CTCAE 5.0)分级标准，所有不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，经对症支持处理后缓解，无因不良反应中止治疗病例。

讨 论

成人ITP的一线治疗用药首选糖皮质激素，约60%～80%的初诊ITP患者在治疗初期有反应，其中仅20%～40%持续有效[5]；约80%的患者进展为慢性ITP。2019年美国血液学年会(ASH)建议，对于ITP病程持续≥3个月且存在激素依赖或激素无效时，采用TPO-Ras、RTX，而脾切除术应在诊断至少1年后采用[5]。

艾曲波帕作为口服的小分子非肽类二代TPO-Ras，可刺激巨核细胞分化成熟、产生PLT，从而提升外周血PLT数量，已被作为ITP患者的二线治疗药物[7-9]。其作用位点是c-Mpl跨膜区域，它与rhTPO相比无内源性TPO分子同源序列，不会产生TPO中和性抗体和交叉反应，无发生持久性PLT减少的风险[10-11]。国外相关临床试验结果显示，艾曲泊帕治疗ITP的有效率高达80%左右，安全性与安慰剂相似，耐受性良好[12-13]，但有一项关于艾曲波帕治疗慢性ITP患者的临床研究认为，使用艾曲波帕能使PLT短时间内达到正常水平，但停药后PLT中位计数和出血症状分别在2周和6周后才能恢复到基线水平[14]。艾曲波帕在国内Ⅲ期第1阶段临床试验的结果亦肯定了其治疗中国成人慢性ITP的疗效[15]，并于2017年12月被中国药品监督管理局批准上市作为ITP的治疗用药。但是艾曲波帕停药后疗效维持时间短，需长期用药维持疗效。

RTX是针对B淋巴细胞表面CD20抗原的嵌合单克隆抗体，通过补体和抗体依赖的细胞毒作用和诱导细胞凋亡途径，将患者体内B淋巴细胞破坏、溶解，阻碍其对PLT的破坏作用[3]。Chugh等[16]发表的Meta分析结果显示，使用RTX标准剂量375 mg/m2每周1次连续4周治疗成人ITP的ORR为57%，1年持续缓解率为38%，5年持续缓解率为21%。小剂量RTX(100 mg每周1次共4次)治疗ITP的研究报道显示有效率为60.5%[17]，与RTX标准剂量相近，但起效时间略延长[18-19]。国外一项临床研究随访了248例经RTX治疗的ITP患者，从开始治疗起随访60个月，73例(29.4%)患者有持续反应，其中有24例初始治疗有效后复发并再次接受RTX治疗的患者对RTX总体反应率达92%，且54%患者具有长期反应[20]。

本研究综合以上两种药物的特性共纳入14例患者进行小样本研究分析，结果显示全部患者均治疗有效，其中CR达57.14%，仅2例患者治疗无效；起效时间约7天。至随访截止时间，共有8例患者停用艾曲波帕，其中6例成功停药，成功停药的6例患者中有4例既往分别单独应用艾曲波帕、RTX治疗，均在停药后3个月内PLT计数复降至<20×109/L。采用本研究方案治疗后，其中1例在95天后成功停用艾曲波帕，并在随访时间>10个月的情况下PLT水平仍维持在50×109/L以上。2例患者曾使用rhTPO联合RTX治疗，PLT计数不能较长时间维持在安全水平，调整为艾曲波帕联合RTX后随访近1年时间，PLT计数仍维持在150×109/L以上。6例未停药患者的艾曲波帕减量，仍维持有效；由此提示二者联合治疗的有效率较高，并可更好获得停药后的长期缓解。对于艾曲波帕后续的维持治疗，应根据患者的有效剂量来调整，如50 mg/d有效，应从50 mg每周7天用药改为每周6天，如果PLT计数仍能维持，则可将每周6天用药调整为每周5天，以此类推。减量时应遵循减天数、减间隔的原则，但如果出现PLT上升过快有血栓形成风险时，应立即停药，预防血栓发生。同时，本研究中发生的药物治疗相关不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，且可自行缓解或经对症处理后恢复，全部患者均未因不良反应中止治疗。

综上，艾曲波帕与RTX联合用药可以充分发挥二者作用机制互补的优势，在促进血小板生成的同时减少血小板的过度破坏。二者可在起效时间及疗效维持方面达到互补，既缩短起效时间，又保证长期的疗效，且在RTX起效后，可成功将艾曲波帕减量甚至停药，以降低治疗费用及减少长期用药不良反应的发生。但本研究样本量较小，此结论仍有待多中心、大样本的研究来进一步证实。