治疗血管性认知障碍的中药有效成分研究进展

凌佳 张宗奇 李清华 陈斌宾 俞晓飞

血管性认知障碍(VCI)是指由脑血管疾病(大血管或动脉粥样硬化性血栓栓塞性疾病、小血管疾病、出血、灌注不足)或其他血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症等)导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤，同时至少有1个认知域的认知障碍，且以血管疾病为主导地位的临床综合征，包括血管轻度认知障碍(VaMCI)和血管性痴呆(VD)。VD是仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二大痴呆，这两种痴呆可同时发生，称为混合性痴呆[1]。VCI的发病机制尚不明确，可能与氧化应激、炎症反应、胆碱能系统损伤、神经元调亡、内皮功能障碍和损伤等有关[2]。目前尚无明确治疗VCI的药物[3]。中医药是重要的医学瑰宝，近年来国内外学者针对中药有效成分治疗VCI进行了深入研究。本文现对银杏叶、人参、石菖蒲、川芎、淫羊藿、红景天、丹参、葛根等几种主要中药的有效成分治疗VCI的相关研究进展综述如下。

一、银杏叶

银杏叶为银杏科植物银杏的干燥叶子，性甘、苦、涩、平，归心、肺经，具有活血化瘀、通络止痛、敛肺平喘、化浊降脂的功效。现代药理学研究显示黄酮醇苷类(槲皮素、山柰酚、异鼠李素的单、双、三糖苷等)和萜类内酯(二萜内酯类银杏内酯A、B、C、J、M、K等和倍半萜内酯衍生物白果内酯)为银杏叶的主要药物成分[4]。

1.银杏叶提取物EGb761

银杏叶提取物EGb761由德国研发，包含黄酮类(24%)、萜类内酯(6%)、原花青素类(7%)、儿茶素类(2%)、有机酸类(13%)和有害银杏酸(<5 ppm)等。多项研究表明,EGb761可改善认知障碍，且可显著改善轻度遗忘性认知障碍和降低抑郁程度[5-6]。亚洲神经认知障碍临床专家组(ASCEND)发布的关于银杏叶提取物EGb761共识[7]、《中成药治疗血管性痴呆临床应用指南》[8]推荐银杏叶提取物EGb761的治疗剂量为240 mg/d，有助于延缓轻度认知障碍发展为痴呆，并可治疗轻、中度VD患者。

2.银杏酮酯

银杏酮酯原料药是我国二类新药，比EGb761的质量标准更高[4],银杏酮酯分散片包含黄酮苷(44%)、萜内酯(10%)、银杏内酯B(2.5%)和有害银杏酸(<2 ppm)等。一项随机对照临床试验证实，银杏酮酯分散片可改善急性缺血性卒中后患者的日常生活能力，具有一定的延缓卒中后患者认知功能下降的作用[9]。

3.银杏内酯B

萜类内酯是银杏叶中独特的天然化合物，其中银杏内酯B及其制成品为银杏叶的创新药物[4]。研究表明，银杏内酯B通过增强磷酸化的蛋白激酶B(Akt)和环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)的表达，促进脑白质病变引起的少突胶质前体细胞的分化及少突胶质细胞的存活，减少少突胶质细胞髓磷脂的丢失，从而改善脑白质病变大鼠的学习记忆能力[10]。

4.白果内酯

白果内酯对改善认知障碍也具有一定作用。白果内酯通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴作用，长期使用可改善轻度应激引起的抑郁样行为和认知功能障碍[11]。

二、人参

人参为五加科植物人参的根和根茎，性甘、微苦、微温，归脾、肺、心、肾经，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智的功效。人参中含有多种化学成分，包括皂苷类、多糖类、黄酮类、有机酸类及挥发油类等，其中的主要活性成分且研究最多的是人参皂苷类，可分为齐墩果酸(OA)类(Ro)、原人参醇(PPD)类(Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1、Rs2)、原人参三醇(PPT)类(Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1、Rh3、Rf1)[12]。

1.人参提取物

人参提取物包含30.1%Rb1、13.9%Rb2、14.4%Rc、6.1%Rd、13.9%Re、4.7%Rf、11.5%Rg1、2.6%Rg2和2.8%Rg3。在慢性脑灌注不足VD大鼠模型中，应用人参提取物PGE治疗8周后，呈剂量依赖性改善了VD大鼠的学习和记忆能力，并通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2和下调促凋亡蛋白Bax的表达，增加VD大鼠大脑中血管内皮生成因子(VEGF)和血管生成碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)的表达，降低乙酰胆碱酯酶(AchE)活性，升高胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性，减少海马CA3区胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫反应细胞，减少海马区细胞凋亡，从而起到保护神经的作用[13]。

2.人参皂苷Rg1

人参皂苷Rg1可恢复衰老小鼠海马和前额叶皮层中成纤维细胞生长因子2(FGF2)和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，并激活Akt、Bcl-2和酪氨酸受体激酶B(TrkB)，抑制半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase3)的表达，从而改善认知障碍[14]。人参皂苷Rg1可调节胆碱能系统，增加前额叶皮层和海马中α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 n AChR)蛋白表达，从而改善认知障碍[15]。

3.人参皂苷Rd

人参皂苷Rd在缺氧葡萄糖剥夺/复氧(OGD/R)小鼠模型中通过恢复乙酰化组蛋白H3(Ac-H3)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC2)之间的水平，提高小鼠海马和前额叶皮质神经元存活和BDNF表达，从而改善学习和记忆行为[16]。

4.人参皂苷化合物K

人参皂苷化合物K是原人参二醇皂苷的主要代谢产物，通过增强Akt活性，提高pSer9-糖原合酶激酶3β(pSer9-GSK3β)和胰岛素降解酶(IDE)表达，从而减轻VD大鼠海马中β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)沉积并改善认知障碍[17]。

三、石菖蒲

石菖蒲为天南星科植物石菖蒲的根茎，性辛、苦、温，归心、胃经，具有开窍豁痰，醒神益智，化湿开胃的功效。石菖蒲主要包含挥发油类、多糖类、氨基酸等化学成分，挥发油中α-细辛醚和β-细辛醚含量最高[18]。

1.α-细辛醚

α-细辛醚可维持海马中谷氨酸水平和调节γ-氨基丁酸(GABA)及相关蛋白的表达，从而改善学习功能和认知障碍[19]。

2.β-细辛醚

Saki等[20]采用β-淀粉样蛋白诱导大鼠记忆力减退，建立老年痴呆模型，研究表明β-细辛醚以剂量依赖(25 mg/kg和50 mg/kg)的方式显著提高抗氧化作用的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)水平，并可减轻脑神经元损伤，但β-细辛醚对正常大鼠无明显作用。

四、川芎

川芎是伞形科植物川芎的根茎，性辛，温，归肝、胆、心包经，具有活血行气，祛风止痛的功效。川芎包括酚类和有机酸类、苯甲酸类化合物、生物碱类、多糖类四大活性成分。其中生物碱类川芎嗪是其主要活性成分，藁本内酯、川芎内酯A是川芎有机溶剂提取物中含量最高的两种苯酞类物质[21]。

1.川芎嗪

Zhao等[22]采用双侧颈总动脉闭塞(BCCAO)大鼠及缺氧葡萄糖剥夺(OGD)PC12细胞建立VD大鼠和细胞模型，结果显示，川芎嗪可下调促凋亡的单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、同型半胱氨酸(Hcy)，上调BDNF，降低线粒体相关的凋亡通路Bax、Bcl-2和Caspase-3的表达，减少PC12细胞凋亡，从而起到神经保护作用。

2.川芎挥发油

川芎挥发油(主要成分洋川芎内酯A和藁本内酯)能降低VCI小鼠脑内的单胺氧化酶(MAO)及AchE水平，抑制胶质细胞增生，减少炎症因子TNF-α和一氧化氮(NO)的释放，明显改善VCI小鼠的记忆、学习相关认知障碍[23]。

五、淫羊藿

淫羊藿为小檗科植物淫羊藿的叶，性辛、甘、温，归肝、肾经，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效。淫羊藿苷(ICA)为淫羊藿主要的化学成分，淫羊藿次苷Ⅱ(ICS-Ⅱ)是ICA的主要代谢产物之一[24-25]。

1.ICA

ICA可抑制Aβ的生成。在BCCAO大鼠模型中研究发现，ICA通过降低淀粉样前体蛋白(APP)、β-分泌酶1(BACE1)，增加IDE和金属蛋白酶结构域10(ADAM10)，从而降低大鼠中β-淀粉样蛋白沉积，减轻脑灌注不足引起的认识障碍和神经元的损伤[26]。

ICA调节海马胆碱能功能和促进突触可塑性。有关于小鼠颅脑外伤(TBI)的研究表明，大剂量ICA(150 mg/kg)可通过增强海马中乙酰胆碱(ACh)含量、ChAT mRNA和蛋白质水平、Ac-H3蛋白质水平、乙酰化组蛋白H4(Ac-H4)蛋白质水平，从而改善海马胆碱能系统，治疗TBI所致认知障碍[27]。小剂量ICA(30 mg/kg和10 mg/kg)能上调脑神经营养因子，促进突触的可塑性，增强运动功能和识别指数，但对脑损伤或神经元死亡没有保护作用[28]。

2.ICS-Ⅱ

ICS-Ⅱ可抑制β-淀粉样蛋白的沉积，增强BDNF、TrkB、Akt和CREB磷酸化的表达，从而减轻认知障碍[29]。ICS-Ⅱ还可改善慢性脑灌注不足(CCH)大鼠海马CA1区神经元的损伤[30]。

六、红景天

红景天是景天科植物大花红景天的干燥根和根茎，性甘、苦、平，归肺、心经，具有益气活血，通脉平喘的作用。红景天含有生物碱、黄酮类、糖苷类、苯酚类化合物等多种成分，其中红景天苷是临床应用和药理研究最多的一种化合物[31]。红景天苷可抗氧化，研究表明，红景天苷(30 mg/kg，8周)可改善VD大鼠的空间学习和记忆认知障碍，可能与抗氧化应激有关，可调节SOD和丙二醛(MDA)水平,以及抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路来抑制Caspase-3介导的细胞调亡[32]。

七、丹参

丹参为唇形科植物丹参的根和根茎，性苦，微寒，归心、肝经，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效。丹参含有丹参酮类、隐丹参酮、酚酸类等多种化学成分，丹参酮类是主要的有效成分之一，包含丹参酮ⅡA、丹参醇等，酚酸类的主要的活性单体是丹酚酸A和丹酚酸B[33]。

1.丹参酮ⅡA

丹参酮ⅡA能够改善VD大鼠的学习和记忆功能，并且联合间充质干细胞(MSCs)更能减弱Tau磷酸化和增强中枢胆碱能系统的活性，减轻大鼠海马中活性氧簇(ROS)的产生和增强T-SOD活性，通过上调Bcl-2的表达、下调Bax的表达来抑制海马神经元凋亡[34-35]。

2.丹参醇

研究表明丹参醇可抑制白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-αmRNA的表达，抑制Ste20样激酶1(MST1)和下游转录因子p-FOXO3的表达，从而改善VD大鼠的工作记忆，抑制LPS诱导的海马神经元调亡[36]

3.丹酚酸B

丹酚酸B通过提高胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的水平和p-Akt的表达途径，改善VD大鼠的记忆障碍，使CA1区域的神经元的形态更紧密，从而减少海马CA1区的细胞凋亡[37]。

丹酚酸B还有利于血管的生成和重塑。丹酚酸B通过上调转录激活因子3(STAT3)磷酸化蛋白的表达，提高脑小血管疾病大鼠VEGF和VEGF受体2蛋白的表达，从而恢复脑小血管疾病大鼠的认知障碍和促进血管的生成及重塑[38]。

八、葛根

葛根为豆科植物野葛的根，性甘、辛、凉，归脾、胃经，具有解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络、解酒毒的功效。葛根主要化学成分有葛根素、葛根素木糖甙、大豆黄酮[39]。Wang等[40]研究发现葛根素通过上调VD大鼠海马中甲基-CpG结合蛋白2(MeCP2)磷酸化(pMeCP2)，干扰BDNF的水平和分泌，保护脑神经，改善VD大鼠的海马神经元形态，增强学习记忆能力。

除了上述中药外，尚有其他中药有效成分也在开展VCI治疗相关研究，如厚朴酚、三七皂苷、山茱萸环烯醚萜苷、黄芩苷、黄芪多糖、续断提取物、黄连等，然而目前对这些药物的深入研究相对较少，故在此不一一列举。

综上，VCI是缓慢进展性疾病，发病机制不明确，治疗方面存在一定困难。中医药是人类宝贵的财富，中医药的研究日趋现代化、科学化、创新化，中药具有多靶点、多途径的作用特点，为防治VCI及延缓VD发生带来了一定希望。但中药有效成分复杂多样，血脑屏障通透性不同，从中筛选有效治疗VCI的药物存在一定的难度。因此，VCI的药物研究需结合其分子机制进行深入探讨，实现中药有效成分的创新研发，为防治VCI开创新的治疗方向。