阿帕替尼联合卡培他滨对晚期转移性三阴性乳腺癌患者临床疗效、无进展生存期及不良反应的影响

王岩，康艳生，延学学，杨志琴#，党东

1榆林市第一医院药剂科，陕西 榆林 719000

榆林市中医医院2药剂科，3肿瘤科，陕西 榆林 719000

乳腺癌发病率位居中国女性恶性肿瘤的首位，每年新发约28万例，病死率居第五位，严重威胁中国女性的生命健康。而三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）因人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和雌激素受体（estrogen receptor，ER）均表达阴性，故缺乏治疗的特异性靶点。TNBC具有进展迅速、复发较早、发病年龄小的特点，5年生存率不足20%，在众多类型的乳腺癌中预后最差。目前，化疗和放疗仍然是治疗TNBC的主要治疗手段，但疗效并不理想，且不良反应较大，因此临床上迫切需要寻找新的安全有效的治疗方法和药物。研究发现，阿帕替尼是一种新型口服抗血管生成靶向药物，在多种肿瘤治疗中均有良好的疗效。卡培他滨可转化为胸苷磷酸化酶在肿瘤组织富集，且无毒性累积，适合肿瘤患者长期服用，可作为治疗转移性乳腺癌联合用药方案中的一部分或单一药物方案。本研究旨在探讨阿帕替尼联合卡培他滨对三阴性乳腺癌患者临床疗效、无进展生存期（progression free survival，PFS）及不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月至2019年12月榆林市第一医院多线治疗失败的晚期转移性TNBC患者。纳入标准：①经临床病理学和影像检查确诊为晚期TNBC；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥40分；③年龄≥18岁；④经一、二线放疗后，经影像检查诊断为疾病进展且生存期≥3个月；⑤血常规、肝肾功能检查结果正常。排除标准：①伴有其他肿瘤；②伴有心、肝、肺、肾功能不全。根据纳入与排除标准，本研究共纳入104例晚期TNBC患者，按照不同的治疗方法分为联合组和对照组，每组52例。联合组口服甲磺酸阿帕替尼和卡培他滨治疗，对照组口服卡培他滨治疗。两组患者年龄、月经情况、KPS评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

联合组患者口服甲磺酸阿帕替尼500 mg，每天1次，以28 d为1个疗程；同时口服卡培他滨1250 mg/m，每天2次，持续治疗14 d后停止使用7 d，以21 d为1个疗程，直至疾病进展停止。对照组患者仅口服卡培他滨，使用方法同联合组。若患者治疗期间出现血常规、心电图、肝肾功能异常，则需积极对症处理，两组患者均治疗2个及以上疗程。

1.3 观察指标及评价标准

PFS为TNBC患者治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间，本研究以PFS作为主要终点，客观缓解率（objective response rate，ORR）、不良反应、疾病控制率（disease control rate，DCR）作为次要终点。依据常见不良反应评价标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）3.0标准对治疗2个疗程后患者的不良反应分级进行评估，每项症状分为0～4级，0级表示无症状，1～2级表示轻微症状，3～4级表示症状最严重，主要不良反应包括高血压、中性粒细胞减少、白细胞减少、疲乏、贫血、恶心呕吐、手足综合征。根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.0对患者治疗2个疗程后的疗效进行评估，包括完全缓解（complete remission，CR）：肿瘤完全消退，乳房局部外观没有异常，周围组织有弹性，且持续时间≥1个月；部分缓解（partial remission，PR）乳房周围组织弹性差，肿瘤体积较治疗前缩小≥50%，且持续时间≥1个月；病情稳定（stable disease，SD）：乳房组织没有变化，肿瘤体积较治疗前缩小＜50%或增大＜25%；疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤体积增大≥25%，或出现新病灶及转移。ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.4 随访

对所有患者进行随访，采用门诊复查、电话、上门调查等方式，随访时间为1～12个月，记录患者疾病进展情况。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效的比较

两组患者均无CR，联合组患者ORR为53.85%（28/52）、DCR 为 84.62%（44/52），均明显高于对照组的 25.00%（13/52）、51.92%（27/52），差异均有统计学意义（

χ

=8.993、12.828，

P

＜0.01）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效情况[ n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

2.3 PFS的比较

联合组患者的PFS为6.00个月（95%CI：4.922～7.085），明显长于对照组4.00个月（95%CI：3.109～5.244），差异有统计学意义（

χ

=8.358，

P

=0.004）。（图1）

图1 对照组和联合组晚期转移性TNBC患者PFS曲线

3 讨论

临床上TNBC复发转移风险高达75%左右，具有易出现内脏转移、预后差等特点，且近年发病人群呈年轻化的趋势。TNBC患者的高度异质性和耐药性是临床治疗乳腺癌的巨大挑战，因此在临床治疗中需纳入新的治疗方案。

研究发现，转移性Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌多给予卡培他滨治疗，疗效较好，且其是晚期TNBC患者一线、二线或三线治疗的选择。阿帕替尼可抑制HER2酪氨酸激酶，降低其活性，阻断受体结合血管内皮生长因子，避免肿瘤血管生成。王晓蕊等研究发现，阿帕替尼用于晚期难治性TNBC患者具有一定疗效，可延长患者的PFS，且不良反应少，安全性高，具有较高的临床应用潜力。本研究发现，联合组TNBC患者的PFS明显长于对照组，说明阿帕替尼联合卡培他滨可提高TNBC患者的生存状况。龚子永等研究发现，阿帕替尼联合化疗治疗晚期乳腺癌患者的3年总生存率高于单独化疗者，且安全性好。李义慧等研究发现，阿帕替尼与卡培他滨联合可用于治疗晚期TNBC，不良反应较少。本研究发现，联合组和对照组患者中均无CR，但联合组患者的ORR和DCR均明显高于对照组，说明相比于单独卡培他滨治疗，阿帕替尼联合卡培他滨治疗可明显缓解TNBC患者的症状，疗效显著。安全性研究表明，阿帕替尼治疗转移性乳腺癌具有较高的疗效和安全性。本研究发现，两组患者各不良反应发生率无差异，说明加入阿帕替尼的治疗方案并不增加患者的不良反应发生率，安全性较高。综上所述，阿帕替尼联合卡培他滨治疗TNBC，可改善患者的PFS，疗效较好，且不增加患者的不良反应发生率，患者耐受性较好。