周剂量紫杉醇脂质体联合卡铂同步放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的临床观察

顾永娟，徐丽贤，陈亚楠，沈冬，潘攀

张家港市第一人民医院肿瘤科，江苏 张家港 215600

食管癌是危害中国人民健康最为严重的恶性肿瘤之一，发病率及病死率分别位居全部恶性肿瘤的第六位和第四位。由于该病早期无明显特异性症状，70%的食管癌患者就诊时已属中晚期，失去根治性手术的机会。2008年起美国国立综合癌症网络 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐对不能手术或拒绝手术的局部晚期食管癌患者进行同步放化疗。本研究回顾性分析了67例局部晚期食管癌同步放化疗患者的病历资料，以化疗方案不同分为TC+RT组和FP+RT组。对比分析两组患者近期疗效、不良反应及远期预后，寻找更优的同步放化疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2017年2月张家港市第一人民医院收治的局部晚期食管癌患者的病历资料。纳入标准：经病理确诊为初治中晚期食管鳞状细胞癌；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力 状况（performance status，PS）评分0～2分；无食管穿孔、出血、恶病质、多处远处转移；主要脏器功能正常，无放化疗禁忌证；无手术指征或拒绝手术治疗。排除标准：既往已行放、化疗；存在心血管疾病、肝肾功能不全等；存在远处转移或对使用药物过敏。根据纳入、排除标准，共纳入67例食管癌患者，其中男52例，女15例；年龄46～75岁，中位年龄67岁；临床分期Ⅱa～Ⅳb期。根据治疗方案不同，分为TC+RT组（33例）和FP+RT组（34例）。两组患者性别、年龄、临床分期、病变部位、ECOG PS评分比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）（表1）。

表1 两组患者的临床特征[ n（%）]*

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 TC+RT组：紫杉醇脂质体（50mg/m，第1天）联合卡铂[血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）=2，第1天]，每周1次，放疗期间共化疗6次，放疗完成后继续化疗2～4个周期（紫杉醇脂质体135 mg/m，第1天，卡铂AUC=5，第1天，每21～28天为1个周期）。FP+RT组：氟尿嘧啶500 mg/m微泵持续泵入24 h，顺铂25 mg/m，第1天，每周1次，放疗期间共化疗6次，放疗完成后继续化疗2～4个周期（氟尿嘧啶2500 mg/m微泵持续泵入120 h，顺铂25 mg/m，第1～3天，每21～28天为1个周期）。治疗期间定期检查血常规、肝功能、肾功能指标，出现相关不良反应时行对症治疗。

1.2.2 放疗方案所有患者均行CT模拟定位增强螺旋扫描，采用三维适形调强放疗，根据胸部增强CT或正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）-CT、食管钡餐、胃镜等检查勾画肿瘤大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）。临床靶区（clinical target volume，CTV）为GTV延食管头脚方向外放3 cm，颈段，胸上段食管癌包及食管旁，双侧锁骨上区、1区、2区、4区、5区、7区淋巴引流区；胸中段包及气管食管沟、食管旁、1区、2区、4区、5区、7区、8区淋巴引流区；胸下段包及食管旁、4区、5区、7区、8区及贲门旁淋巴引流区。计划靶区（planning target volume，PTV）为CTV周围外放1 cm。处方剂量PTV：59.4～61.2 Gy，1.8～2.0 Gy/F。正常组织限量：两肺 V＜28%，V＜60%；脊髓1%＜45 Gy；心脏平均剂量＜20 Gy。

1.2.3 疗效评价 在放疗后2个月进行，依据患者食管钡餐、胸部CT、腹部彩超或CT评价近期疗效。参照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），治疗有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.2.4 不良反应评价 放射性不良反应参照美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）放射性损伤评价标准，化疗不良反应参照常用药物毒性标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）V3.0评价标准，分为0～4级。主要评价骨髓抑制、胃肠道反应（厌食、恶心、呕吐、腹泻）、放射性食管炎、放射性肺炎、皮肤损害等。

1.2.5 随访 对所有患者进行随访，随访截至2020年9月30日，67例患者中有2例失访。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用

χ

检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析；影响因素分析采用Cox回归分析；以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗完成情况

67例患者均完成同步放化疗，其中64例完成6周同步化疗，3例完成5周同步化疗。62例患者完成4个周期巩固化疗，5例患者完成2个周期巩固化疗。

2.2 近期疗效的比较

TC+RT组患者RR为81.8%（27/33），高于FP+RT组的 58.8%（20/34），差异有统计学意义（

χ

=4.229，

P

=0.040）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效

2.3 不良反应发生情况的比较

67例患者中部分出现不同程度的骨髓抑制、胃肠道反应、放射性食管炎、放射性肺炎、皮肤损害等，经对症支持治疗后，不良反应均可缓解。两组患者血小板减少、血红蛋白减少、放射性食管炎、放射性肺炎、皮肤损害发生情况比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。TC+RT组患者白细胞减少发生率高于FP+RT组，胃肠道反应发生率低于FP+RT组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较

2.4 生存情况的比较

截至末次随访日期2020年9月30日，随访时间5.7～50.6个月，有2例失访。TC+RT组和FP+RT组患者中位生存时间分别为24.6个月（95%CI：16.7～32.5）和21.3个月（95%CI：14.6～28.0），两组比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）（图1）。TC+RT组和FP+RT组患者1、2、3年生存率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）（表4）。

图1 TC+RT组（ n=33）和FP+RT组（ n=34）患者的生存曲线

表4 两组患者生存情况的比较[ n（%）]

2.5 预后的影响因素

单因素分析发现，TNM分期可能是影响患者预后的重要因素（

P

＜0.05）（表5）。逐步Cox回归分析表明，TNM分期是食管癌患者预后的独立影响因素（OR=2.595，95%CI：1.926～3.498，

P

＜0.05）。

表5 食管癌患者预后影响因素的单因素分析（ n=67）

3 讨论

大多数食管癌患者就诊时已处于疾病的进展期，其中只有20%的病例能行手术切除。放疗在中晚期食管癌中发挥了重要作用，但由于局部控制率低及易发生远处转移，5年生存率仅为10%左右。因此，对进展期食管癌患者进行同步放化疗可能对局部控制和预防远处转移具有协同互补作用，从而提高生存率。RTOG85-01试验最早将同步放化疗确定为非手术局部晚期食管癌的治疗方案，与单纯放疗组相比，2年生存率（36%

vs

10%）和5年生存率（26%

vs

0%）有明显提高。2008年NCCN指南第一版明确推荐50.4 Gy放疗联合5-氟尿嘧啶/顺铂的同步放化疗方案。但该化疗方案骨髓抑制、消化道黏膜炎症、肾毒性等不良反应较大，国内实际应用受限。鉴于上述原因，本研究将FP方案剂量稍作调整，以确保患者能顺利完成治疗。如何选择更好的同步化疗方案，是近年来食管癌临床研究的重点之一。

紫杉醇被广泛应用于实体瘤的治疗中，通过破坏微管功能导致肿瘤细胞有丝分裂停止，最终导致细胞死亡。同时，肿瘤细胞的放射敏感性在G/M期最强，紫杉醇通过抑制微管解聚将细胞阻滞在G/M期，此时进行同步放疗能起到放疗增敏的作用。但紫杉醇的水溶性较差，需将其溶于聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒中使用，而溶媒易引起过敏反应、神经毒性、肾毒性。紫杉醇脂质体是以卵磷脂对紫杉醇进行包裹，避免了上述不良反应，并且提升了细胞亲和性，能形成缓释的效果，提高药物稳定性和利用率。卡铂作为第二代铂类抗肿瘤药，通过抑制DNA合成进而抑制肿瘤细胞增殖，两种药物联合治疗可提高临床疗效。多个临床试验显示紫杉醇、卡铂等在食管癌中疗效肯定，但骨髓抑制较明显，而紫杉醇脂质体的骨髓抑制较轻。而卡铂与顺铂比较，其特点是骨髓抑制明显，但胃肠道反应较轻。故本研究采用紫杉醇脂质体联合卡铂周剂量方案同步放疗治疗局部晚期食管癌。

研究结果显示，周剂量紫杉醇脂质体联合卡铂同步放化疗的RR优于氟尿嘧啶联合顺铂，证实了紫杉醇脂质体联合卡铂作为同步放化疗中的治疗方案，具有良好的临床疗效。针对两组患者的分析显示，治疗过程中发生的主要不良反应为骨髓抑制、放射性食管炎、胃肠道反应等，发生率与其他临床研究相仿。氟尿嘧啶联合顺铂治疗需关注消化道反应，而周剂量紫杉醇脂质体联合卡铂治疗则需关注血液学毒性。但两组患者对不良反应均可耐受，经对症支持治疗后均能缓解，未出现严重不良事件。

本研究中TC+RT组和FP+RT组患者1、2、3年生存率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），与既往研究相似。综上所述，应用周剂量紫杉醇脂质体联合卡铂方案同步放化疗治疗局部晚期食管癌，不良反应可耐受，近期疗效优于氟尿嘧啶联合顺铂，临床使用中可调整优化疗药物剂量以提高患者耐受性，避免发生严重的骨髓抑制反应。本研究显示临床分期是非手术治疗食管癌患者预后的影响因素，非手术分期基于影像学检查，初治时可采用超声内镜、CT、PET-CT等多种手段联合检查，进一步提高分期准确率，以协助判断预后，选用合适的治疗方案。

本研究分析发现，对局部晚期食管癌患者采用周剂量紫杉醇脂质体联合卡铂进行同步放化疗，能够在提高治疗效果的同时，降低不良反应发生率，而远期生存率不变。临床分期早的患者行同步放化疗后能得到更好的生存获益。