定坤丹联合阿立哌唑治疗精神分裂患者因服用抗精神病药物致闭经的疗效观察

郑芸，陈方斌，张李婉，杨春，戴冬梅

精神分裂症（schizophrenia）是精神疾病中最常见的一种，一般无神经系统和躯体阳性体征，常发病于青壮年，临床症状主要以思维障碍、行为障碍、情感障碍为主［1］。 虽然大多数患者无明显智能障碍和意识障碍，但可出现注意力、记忆力和抽象思维等方面的认知功能损害，以及不同程度社会功能缺损和精神活动衰退等影响，病程常反复发作［2］。 临床对此类患者常采用氨磺必利、奥氮平等第二代抗精神病药物进行治疗，但长期用药过程中易导致闭经、体质量增加和乳房肿胀等不良反应，少数患者虽可在停药后恢复，但还有部分患者在停药后无法恢复，长时间闭经可使患者子宫内膜萎缩引起不孕症的发生［3］。 定坤丹是一种由多种行气活血中药制成的中药药丸，具有滋补气血，调经舒郁的疗效，常用于气滞血瘀所致的月经不调、行经腹痛等症状，以往有学者将定坤丹运用于治疗月经不调，效果明确，但对于因服用抗精神药物所致的闭经，运用定坤丹的治疗效果，临床目前尚无报道。 本研究针对定坤丹治疗氨磺必利、奥氮平所致精神分裂患者闭经的临床价值进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2020 年3 月在联勤保障部队第九〇四医院常州医疗区治疗期间因服用氨磺必利、奥氮平所致闭经的80 例精神分裂患者作为研究对象，根据随机数表法分为对照组和观察组，每组40 例，纳入标准：（1）均为女性，因长期服用氨磺必利、奥氮平而导致闭经；（2）年龄20 ～40 岁；（3）所有患者对本次研究均知晓，并签订知情同意书。 排除标准：（1）对本次研究药物过敏者；（2）合并其他严重肝肾功能不全者；（3）合并其他精神疾病者；（4）不遵医嘱治疗或中途退出者。 最终共纳入80 例，其中对照组患者年龄（29. 84 ±5. 22）岁，范围21 ～39 岁；病程（3. 76 ±1.04）个月，范围2 ～6 个月。 观察组患者年龄（30. 78 ±5.15）岁，范围20 ～40 岁；病程（3.27 ±1.23）个月，范围2 ～5 个月。 2 组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，本研究获得本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组患者予以阿立哌唑（成都康弘药业集团股份有限公司生产，国药准字H20041501，规格5 mg ×20 片）治疗，具体剂量由主治医生根据患者病情调节；观察组患者在对照组基础上加以定坤丹（山西广誉远国药有限公司生产，国药准字Z14020656，规格6 颗／盒）治疗，一次半丸至1 丸，2 次／d，具体剂量由主治医生根据患者病情调节，维持治疗3 个月后对其用药情况进行比较。

1.3 观察指标 （1）临床症候积分：比较治疗前与治疗3 个月后2 组患者舌质紫暗苔白、反应迟钝、口唇紫暗以及手足心热等症候［2］评分，满分为30 分，≥7 分为症候诊断成立，7 ～14 分为轻度，15 ～22 分为中度，≥23 分为重度［4］；（2）血清细胞因子水平：分别抽取患者治疗前与治疗3 个月后的空腹静脉血，再严格按照试剂盒说明书使用ELISA 法进行血清血管内皮生长因子（VEGF）与表皮生长因子（EGF）水平检测；（3）性激素水平：分别抽取患者治疗前与治疗3 个月后的静脉血，再严格按照试剂盒说明书使用放射性免疫法进行性激素水平检测，包括雌二醇（E2）、孕酮（P）、促黄体生成素（LH）、促卵泡成熟激素（FSH）；（4）不良反应总发生率：对患者治疗过程中发生的焦虑、静坐不能以及失眠等与服用药物有关的不良反应进行统计比较，总发生率＝（发生例数／总例数） ×100%；（5）临床疗效：分为痊愈、显效、有效和无效。 经治疗后，患者相关症状基本消失，月经来潮，连续3 个月正常行经且症候积分较前减少95%以上为痊愈；临床症状较前明显好转，症候积分较前减少70% ～94%，月经恢复，但月经周期仍不规律为显效；症状较前好转，症候积分较前减少30%～69%，月经持续时间少于2 d 为有效；治疗后仍未出现月经，且症状无好转或加重为无效；有效率＝［（痊愈＋显效＋有效）／总例数］ ×100%［5］。

1.4 统计学处理 采用统计学软件SPSS 22.0 进行数据对比分析，中医症候积分、血清细胞因子水平、性激素水平等计量资料采用t检验，不良反应及临床疗效等计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症候积分比较 治疗前，2 组患者舌质紫暗苔白、反应迟钝、口唇紫暗以及手足心热等临床症候积分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3 个月后，2 组患者临床症候积分均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.01）。 见表1。

表1 对照组与观察组患者治疗前后临床症候积分比较（分，±s）

表1 对照组与观察组患者治疗前后临床症候积分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较aP ＜0.01；与对照组治疗后比较bP ＜0.01

组别时间舌质紫暗苔白 反应迟钝口唇紫暗手足心热治疗前 对照组（n ＝40） 7.16±0.25 6.89±0.17 6.96±0.22 7.78±0.51观察组（n ＝40） 7.15±0.28 6.84±0.15 6.89±0.25 7.84±0.49治疗后 对照组（n ＝40） 3.65±0.12a 3.14±0.16a 2.05±0.25a 3.18±0.46a观察组（n ＝40） 3.08±0.16ab 2.92±0.11ab 1.87±0.21ab 2.27±0.58ab

2.2 性激素水平比较 治疗前2 组患者性激素水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3 个月后，2 组患者血清E2、P水平均较治疗前升高，LH、FSH 水平均下降，且观察组治疗后性激素各水平均优于对照组（P＜0.05）。 见表2。

表2 对照组与观察组患者治疗前后性激素水平比较（±s）

表2 对照组与观察组患者治疗前后性激素水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较aP ＜0.01；与对照组比较bP ＜0.01。 E2 为雌二醇，P 为孕酮，LH 为促黄体生成素，FSH 为促卵泡成熟激素

时间组别E2（pg／ml）P（ng／ml）LH（IU／L）FSH（IU／L）治疗前对照组（n ＝40）29.12 ±5.213.98 ±1.1479.31 ±3.3332.35 ±5.41观察组（n ＝40）29.23 ±5.163.93 ±1.1679.27 ±3.2832.32 ±5.38治疗后对照组（n ＝40）180.42 ±10.45a6.23 ±1.34a25.11 ±3.85a18.48 ±1.43a观察组（n ＝40）231.14 ±10.32ab9.15 ±1.41ab16.11 ±3.67a12.22 ±1.27ab

2.3 血清细胞因子水平比较 治疗前2 组患者体内血清细胞因子水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，2 组患者血清VEGF、EGF 各指标水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组（P＜0.01）。 见表3。

表3 对照组与观察组患者治疗前后血清细胞因子水平比较（±s）

表3 对照组与观察组患者治疗前后血清细胞因子水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较aP ＜0.01；与对照组比较bP ＜0.01。 VEGF 为内皮生长因子，EGF 为表皮生长因子

时间组别VEGF（pg／ml）EGF（pg／ml）治疗前 对照组（n ＝40）103.12±10.21195.98±10.14观察组（n ＝40）103.23±10.16195.93±10.16治疗后 对照组（n ＝40）116.42±10.45a220.23±13.34a观察组（n ＝40）125.14±10.32ab235.85±13.41ab

2.4 不良反应总发生率比较 治疗期间，2 组患者发生焦虑、静坐不能以及失眠等不良反应总发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

表4 对照组与观察组患者不良反应总发生率比较［例（%）］

2.5 临床疗效比较 经治疗后，对照组患者的临床总疗效为75.0%，观察组为95.0%，观察组临床总疗效显著高于对照组（P＜0.05）。 见表5。

表5 对照组与观察组患者临床总疗效比较［例（%）］

3讨论

抗精神病药是临床主要用于治疗精神分裂症及精神障碍的一类药物，此药可通过阻断机体内结节多巴胺通路中的D2 受体，使其抑制垂体分泌催乳素作用下降，导致促性腺激素水平和卵巢功能降低，从而引起闭经［6⁃7］。 对于因精神药物引起的闭经，临床常采用阿立哌唑和定坤丹治疗，阿立哌唑是多巴胺受体部分的激动剂，可通过激动突触前膜D2 受体，拮抗突出后膜的D2 受体，从而有效改善药源性闭经症状［8⁃10］；而定坤丹主要由人参、白术、川芎、肉桂、香附、藏红花、三七、当归等多种药物组成，其中人参、白术等可补气生血，川芎、肉桂、香附、藏红花以及三七等可活血益气，开闭以通等作用，该药方始于清朝，因在妇科方面治疗疗效甚佳，被乾隆赐名“定坤丹”［11⁃12］。 本研究结果显示，治疗3 个月后，观察组患者舌质紫暗苔白、反应迟钝、口唇紫暗以及手足心热等临床症候积分均低于对照组，血清VEGF、EGF 细胞因子水平、性激素水平均优于对照组，提示在常规西药基础上加以定坤丹治疗更能降低患者临床症候，改善机体内血清细胞因子与性激素水平，其原因可能与定坤丹药方中的当归、三七、红参等多味药物共同发挥效果，达到了活血化瘀、行气活血等作用，从而加快了患者体内新陈代谢与中枢神经系统恢复，继而更好地改善了患者体内性激素水平以及精神分裂症状与闭经症状等。 相关研究也表明，血清VEGF、EGF 细胞因子与子宫内膜微环境关系密切，不仅可促进子宫内膜血管生成，还具有止血、促进创面修复等作用，与研究结果一致，治疗后观察组患者血清VEGF、EGF 细胞因子水平均较对照组升高，更进一步说明了定坤丹治疗对促进子宫内膜修复的功效［13⁃15］。 本研究结果显示，治疗后，观察组患者的临床总疗效显著高于对照组，性激素各水平均优于对照组，该结果提示定坤丹联合阿立哌唑疗效更佳，能改善性激素水平。 根据现代药理研究表明，定坤丹药方中有多种药物可促进造血功能和性激素等作用，从而有效促进月经形成和排出［14⁃16］。 本研究结果还显示，治疗期间，2 组患者发生焦虑、静坐不能以及失眠等不良反应发生率均无明显差异，提示2 组药物在治疗精神分裂闭经患者期间均安全。

综上所述，定坤丹联合阿立哌唑治疗精神分裂患者因服用氨磺必利、奥氮平所致的闭经可有效降低其临床症候积分，改善血清细胞因子与性激素水平，且具有一定的安全性，临床疗效较佳，值得临床推广应用。