生脉饮合沙参麦冬汤联合西药治疗晚期非小细胞肺癌疗效研究

肖 凌，王 洋，钱建新，徐蔚杰，周之毅，姚逸临，朱丽华，刘吟絮，侯宛昕，李和根

(1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.上海市第八人民医院，上海 200235)

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，我国癌症中心最新统计结果显示，肺癌的发病率和病死率位居癌症榜首[1]。肺癌按病理类型可分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌约占80%～85%，且多数患者确诊时已至中晚期,无法进行手术治疗,因此晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗仍是目前研究的热点。中医药治疗肺癌历史悠久，近年来中西医结合治疗NSCLC取得了较好的疗效。相关研究表明中西医结合治疗NSCLC可提高临床疗效，延长生存时间，改善生活质量，提高免疫功能且安全性较好[2-4]。单纯应用中医辨证治疗NSCLC也取得较好疗效[5-6]，现通过观察193例接受中医综合治疗的NSCLC患者分析其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月1日至2018年12月31日上海中医药大学附属龙华医院肿瘤三科的193例NSCLC患者，按照随机数字表法分为中医组和中西医结合组。中医组：89例，男49例，女40例；年龄<65岁56例，≥65岁33例；无吸烟史63例，有吸烟史26例；功能状态评分(Performance Status,PS)中0～1分80例，≥2分9例；病理类型中腺癌69例，鳞癌9例，其他病理类型11例；病理分期中Ⅲb-Ⅲc期13例，Ⅳa期40例，Ⅳb期36例；EGFR基因检测野生型24例，突变型28例，未检测37例。中西医结合组：104例，男60例，女44例；年龄<65岁70例，≥65岁34例；无吸烟史66例，有吸烟史38例；PS评分中0～1分94例，≥2分10例；病理类型中腺癌79例，鳞癌14例，其他病理类型11例；病理分期中Ⅲb-Ⅲc期18例，Ⅳa期36例，Ⅳb期50例；EGFR基因检测野生型28例，突变型22例，未检测54例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。病例纳入标准：第一诊断为原发性支气管肺癌，且经病理学或细胞学确诊为NSCLC患者[7]，据《肺癌国际分期标准》[8]分期为Ⅲb-Ⅳ期的患者；年龄≥18岁者；预计生存期≥6个月；住院间隔时间为(30±15)d者；有明确死亡日期或末次随访日期者。根据《中药新药临床研究指导原则》[9]及《上海市中医病证诊疗常规》[10]制定气阴两虚证标准：咳嗽痰少，咳声低弱，痰中带血或有咯血，神疲乏力或气短，面色苍白，自汗，盗汗，口干咽燥；舌淡红或舌红有齿痕，舌苔薄，脉细弱。排除标准：5年内合并其他恶性肿瘤者；妊娠期及哺乳期妇女、幼儿等；伴有严重精神障碍者；伴有严重且未控制的器质性疾病者；临床资料及相关检查严重缺失者。

1.2 治疗方法

1.2.1 中医组：予生脉饮合沙参麦冬汤联合岩舒注射液(由苦参、白土苓组成)或艾迪注射液(由斑蝥、人参、黄芪、刺五加组成)治疗。生脉饮合沙参麦冬汤组成：生黄芪、石上柏、石见穿、白花蛇舌草各30 g，北沙参、天冬、麦冬、仙灵脾各15 g，女贞子12 g。以上中草药均由上海中医药大学附属龙华医院中药房提供，每日1剂，加水浓煎至400 ml，分2次饭后口服。每周期服用21～28 d，连续服用4个周期。予20 ml岩舒注射液加入500 ml的0.9%氯化钠溶液静滴或40 ml艾迪注射液加入500 ml的0.9%氯化钠溶液静滴，1次/d，连续给药7～9 d后停用14～21 d为1个周期，持续用药4个周期。

1.2.2 中西医结合组：在中医组治疗的基础上联合化疗或靶向治疗。化疗方案：①紫杉醇加顺铂或卡铂方案：紫杉醇175 mg/m2，化疗第1天使用1次顺铂75 mg/m2或总量分3 d给予，每天给予1次，或卡铂AUC=5，化疗第1天使用1次。②多西他赛加顺铂或卡铂方案：多西他赛75 mg/m2，化疗第1天使用1次(地塞米松预处理)加顺铂75 mg/m2(或总量分3 d给予，每天给予1次) 或卡铂AUC=5，化疗第1天使用1次。③培美曲塞加顺铂或卡铂方案(非鳞癌患者)：培美曲塞500 mg/m2，化疗第1天使用1次(地塞米松、叶酸预处理)加顺铂75 mg/m2，1 d(或总量分3 d给予，每天给予1次)或卡铂AUC=5，化疗第1天使用1次。21～28 d为1个周期，连续治疗4个周期。④靶向治疗：遵循NCCN治疗指南。⑤EGFR-TKI：厄洛替尼150 mg、1 次/d，吉非替尼250 mg、1 次/d，埃克替尼125 mg、3 次/d，奥希替尼80 mg、1次/d。⑥ALK基因融合阳性者：克唑替尼250 mg、2 次/d。

1.3 观察指标 免疫功能：检测两组患者治疗前后T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、NK水平，依据《中药新药临床研究指导原则》[9]评价免疫功能，并制定效果评价。有效：治疗后较治疗前T细胞亚群的恢复率≥10%或恢复至正常水平。稳定：治疗后较疗前T淋巴细胞亚群的恢复率<10%或维持在正常范围。无效：治疗后较治疗前T淋巴细胞水平进一步恶化或由正常转变为异常。总生存期(Overall survival,OS)：其中死亡者视为完全数据，生存期为确诊晚期NSCLC至死亡的时间。不完全数据包括存活、失访者，存活者视为右删失数据，生存期为确诊至末次随访的时间；失访者视为左删失数据，生存期为确诊至末次随访的时间。计算1、2、3、5年的生存率、中位生存期(Median survival time，MST)；无进展生存期(Progression-free survival，PFS)。PFS指确诊晚期NSCLC至肿瘤首次进展或死亡或随访截止的时间。

1.4 疗效标准 根据《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[11]制定疗效标准。完全缓解(Complete remission，CR)、部分缓解(Partial remission，PR)、病情稳定(Stable disease，SD)和病情进展(Progressive disease，PD)。客观缓解率(Objective response rate，ORR)=(CR+PR)例数/总例数。疾病控制率(Disease control rate,DCR) =(CR+PR+SD)例数/总例数。

1.5 统计学方法 运用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；生存期运用Kaplan Meier法估算1、2、3、5年生存率、计算MST，组间比较采用Log-rank检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者免疫功能比较 见表1。两组免疫功能指标不符合正态分布，采用两独立样本非参数检验。中医组CD4+有效率高于中西医结合组，差异有统计学意义(Z=-0.97，P<0.05)；两组CD3+、CD8+有效率、稳定率比较，差异无统计学意义(Z=-0.96，均P>0.05)。

表1 两组患者免疫功能比较[例(%)]

2.2 两组患者近期疗效比较 见表2。两组近期疗效不符合正态分布，采用独立样本非参数检验。中医组的疾病控制率、客观缓解率均高于中西医结合组，(Z=-2.53、-2.80，P<0.05)。PR患者有3例接受中医+化疗，1例接受中医+靶向治疗。SD患者有81例接受单纯中医治疗，48例接受中医+化疗，4例接受中医+靶向治疗，2例接受中医+化疗+靶向治疗。PD患者8例接受单纯中医治疗：其中5例为Ⅳa期患者出现了靶病灶增大，3例为Ⅳb期患者出现了新发转移，另8例中有3例为基础疾病较多，确诊即为Ⅳa期既往未行放化疗者，3例为高龄不愿行放化疗者，2例为PS>2分者；20例接受中医+化学治疗：其中16例出现靶病灶增大，3例出现了新发转移，1例为出现Ⅳ度骨髓抑制未完成化疗的；4例为中医+靶向治疗，均为靶向治疗超过6个月出现耐药；1例为中医+化疗+靶向治疗的，该例患者为化疗2次PD改予靶向治疗的。

表2 两组患者近期疗效比较[例(%)]

2.3 生存期评价 见图1、2。193例晚期NSCLC患者的MST为32个月，95%CI(26.70，32.25)，1年生存率为81.3%，2年生存率为64.0%，3年生存率为45.7%，5年生存率为28.2%。PFS为18个月，95%CI(12.89，23.11)。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 治疗过程中两组共发生肝功能损伤43例(22.3%),中西医结合组25例、中医组18例；肾功能损伤17例(8.8%)，其中中西医结合组9例、中医组8例；骨髓抑制35例(18.1%)，其中中西医结合组23例、中医组12例。中西结合组出现的肝肾功能损伤及骨髓抑制均为放化疗后出现的不良反应。中医组18例肝功能指标异常，其中包括肝转移患者4例，前期放化疗后引起的肝功能损伤10例，乙肝病毒携带者1例，脂肪肝或肝囊肿2例，不明原因者1例。8例肾功能指标异常，肌酐异常的患者共4例，其中包括肿瘤相关治疗后肾功能损伤者1例，肾上腺转移者1例，肾性高血压者1例，不明原因者1例；其余4例均为不明原因尿素异常。12例骨髓抑制，放化疗后骨髓抑制10例，该10例患者中6例入院前接受过化疗，入院时已出现白细胞降低，入院后接受中医治疗后恢复正常，下次入院复查时仍偏低；4例患者入院前接受过放疗，入院接受中医治疗后均恢复正常。既往有免疫系统疾病者2例。

3 讨 论

目前针对晚期NSCLC多采用全身治疗，兼顾局部病灶的多学科综合治疗模式[12](Multi-disciplinary team,MDT)。MDT主要包括局部治疗、姑息术、放疗、化疗、靶向治疗、生物免疫治疗、支持治疗等。近年来，中医药越来越多的参与到综合治疗中，与现代医学有机结合，优势互补，形成了特色鲜明的中西医结合治疗，在晚期NSCLC综合治疗中发挥着重要作用。

淋巴细胞作为最常见的具有免疫识别功能的细胞系，主要包括T细胞、B细胞、NK细胞等。白细胞分化抗原在免疫识别中同样发挥着重要的作用。肺癌患者多处于免疫功能失调状态，其中包括细胞因子、刺激分子、免疫细胞等多种因素的失衡。相关研究表明免疫功能状态与肿瘤的发生发展密切相关，机体还可能通过调节免疫抑制肿瘤的生长，提高患者的生存率[13]。本研究结果提示，中医药可提高CD4+水平，对免疫功能具有一定的改善作用。鲍卓等[14]发现参芪扶正注射液联合化疗对老年晚期NSCLC同样能够改善机体免疫功能，与本研究结果一致。

本研究结果表明，中医组疾病控制率优于中西医结合组，中西医结合组客观缓解率优于中医组。生存期评价显示，193例晚期NSCLC患者的MST为32个月，2年生存率为64.0%，3年生存率为45.7%，5年生存率为28.2%，PFS为22个月，采用中医综合治疗后患者生存期远高于既往研究。秦舣等[15]回顾性分析了963例Ⅳ期非小细胞肺癌患者，中位生存期为20.8个月，1、3、5、7 年生存率分别为72.0%、21.4%、15.2%、4.8%。徐蔚杰等[16]对609例中医药治疗的晚期NSCLC进行回顾性分析，患者MST为25.1个月，1、2、3年生存率分别为71.3%、50.0%、32.8%。封佳莉等[17]回顾性分析了874例中医药治疗的晚期NSCLC，其MST为24个月，1、2、3、5年生存率分别为75%、49%、33%、16%。

本研究安全性分析显示，患者治疗过程中出现肝肾功能损伤和骨髓抑制，但单纯中医药治疗未见肝肾功能损害。进一步分析显示，单纯中医治疗发生的肝肾功能损伤多见于放化疗后，患者多因不能耐受连续的放化疗故而选择中医治疗。骨髓抑制也多因放化疗导致，经过中医综合治疗部分患者可得到改善。因此中医药治疗并未增加患者的不良反应。陈宣等[18]研究表明康莱特注射液联合化疗可有效降低骨髓抑制的发生率，与本研究结果相符。

肺癌属中医学“肺积”范畴。国医大师刘嘉湘[19]认为恶性肿瘤的发生，主要由于正气虚损、气血阴阳功能失衡，脏腑功能失调，外邪入侵，导致气滞血瘀、痰凝毒聚，相互胶结而成。而癌肿的生长进一步损伤正气，正虚不能遏邪则助长癌肿的发展。正如《外证医碥》所言：“正气虚则成岩”；《医宗必读》谓：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”；《活法机要》亦强调：“壮人无积，虚人则有之”说明正气虚损是形成癌肿的内在依据。刘嘉湘教授提倡扶正治癌，以人为本，阴阳平衡，人瘤共存。刘嘉湘教授[19]指出中医采用扶正法治癌是在辨证论治的基础上，选用具有扶助正气、培植本元及补益虚损的中药，调整人体阴阳、气血和脏腑经络的生理功能失衡，提高免疫功能，同时配合祛邪药物杀死癌细胞，抑制肿瘤生长，达到提高生存质量，稳定或缩小瘤灶，延长患者生命，甚至治愈疾病的目的。刘嘉湘等[20]研究发现，运用扶正法辨证治疗晚期肺腺癌，单纯中医药治疗的患者，在控制局部病灶、提高生存率、改善生活质量及免疫功能等方面均具有一定优势。

综上所述，中医药参与的多学科治疗非小细胞肺癌，可控制局部病灶、延长生存期，但斑蝥具有毒性，可导致肝功能损伤，应定期检查肝肾功能，调整用药方案。