血清尿酸对急性缺血性脑卒中后认知功能恶化的预测价值

倪华夫 孙庆玲 王鑫 方兴

认知障碍和痴呆被认为是卒中的常见后遗症[1]。卒中后认知障碍与功能预后不良、卒中的高复发风险密切相关。研究表明，26%～30%的缺血性脑卒中患者表现出认知障碍，是出血性脑卒中患者的4 倍多[2]。有学者认为，氧化应激反应是卒中后认知障碍的重要发病机制之一，缺血性脑卒中不仅会导致脑血流在灰质和白质的异常分布，还会产生活性氧，这与神经退行性疾病、认知功能损害、痴呆等的发生、发展相关[3]。目前尚无有效的药物来治疗卒中后认知障碍和痴呆[4]。因此，早期识别卒中后认知障碍的危险因素，寻找潜在的生物标志物对改善缺血性脑卒中患者的预后具有重要意义。尿酸由嘌呤催化过程中黄嘌呤氧化酶产生，是人体重要的抗氧化剂，可清除血浆中60%的氧自由基[5]，减少氧化应激反应并防止大脑受氧自由基的损伤。研究表明，嘌呤的摄入与肾脏尿酸排泄之间的平衡决定了血清尿酸浓度，这对维持人体内环境的平衡至关重要[6-7]。既往研究表明，尿酸由于其抗氧化特性而具有神经元保护的作用，较低的血清尿酸水平可导致卒中后认知功能降低[8]。然而，由于研究方法的异质性，目前关于尿酸是否具有确切的神经元保护作用仍存在争议[9]。因此，本研究对血清尿酸水平预测急性缺血性脑卒中后认知功能恶化的效能作一分析，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取宁波市北仑区人民医院神经内科2019年10月至2020年9月收治的急性缺血性脑卒中患者167 例为研究对象，其中男106 例，女61例；年龄32～89（62.59±11.24）岁。入组标准：（1）年龄18～90 岁；（2）缺血性脑卒中发生7 d 内；（3）入院后经MRI 检查诊断为急性缺血性脑卒中；（4） 完成3 个月随访。排除标准：（1）合并脑出血、脑外伤或脑肿瘤；（2）卒中前患有认知障碍、痴呆、帕金森病等；（3）无法完成神经心理学检测和头颅MRI 检查。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：2019 科审第（17）号]，所有患者或监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者人口学特征（包括性别、年龄、体重指数、受教育年限、吸烟史、饮酒史）、合并基础疾病情况、入院后24 h 内美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）及汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分、入院时实验室检测指标、卒中后第7 天及3 个月后简易智力状态检查量表（minimental state examination，MMSE）评分等。

1.2.2 认知功能评估 由经过培训的神经心理评估师在患者发生急性缺血性脑卒中后第7 天和3 个月评估患者MMSE 评分。其中MMSE 评分降低≥2 分为认知功能恶化，＜2 分为认知功能未恶化[10]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料符合正态分布的以 表示，组间比较采用两独立样本t 检验；不符合正态分布的以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 符号秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。急性缺血性脑卒中患者认知功能恶化的影响因素采用多因素logistic 回归分析。绘制ROC 曲线分析血清尿酸水平等因素对卒中后认知功能恶化的预测效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 认知功能恶化与未恶化组临床资料比较 根据患者脑卒中后MMSE 评分变化判定认知功能恶化36 例（21.56%），未恶化131 例（78.44%）。两组患者在年龄、受教育年限、体重指数、缺血性脑卒中史、血清尿酸水平等方面比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；在性别、合并基础疾病、吸烟史、饮酒史、NIHSS 评分、HAMD 评分以及空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、纤维蛋白原等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 认知功能恶化与未恶化组临床资料比较

2.2 急性缺血性脑卒中患者认知功能恶化的影响因素分析 将上述P＜0.05 的因素纳入logistic 回归模型进行多因素分析，同时校正年龄、体重指数、血清尿酸水平、受教育年限、缺血性脑卒中史，结果显示受教育年限、缺血性脑卒中史、血清尿酸水平是急性缺血性脑卒中患者认知功能恶化的影响因素（均P＜0.05），其OR 值及95%CI 分别为0.825（0.739～0.920）、0.167（0.062～0.447）、0.993（0.987～0.999）。

2.3 血清尿酸水平等因素对卒中后认知功能恶化的预测效能 ROC 曲线分析显示，血清尿酸水平、受教育年限、缺血性脑卒中史及3 者联合预测卒中后认知功能恶化的AUC 分别为0.661、0.682、0.651、0.790，见图1。

图1 血清尿酸水平、受教育年限、缺血性脑卒中史及3 者联合预测卒中后认知功能恶化的ROC 曲线

3 讨论

卒中后认知功能障被定义为急性卒中事件后3个月内出现不可逆的认知功能下降和痴呆症状[11]。由于症状的复杂性和不同个体的异质性，卒中后认知障碍的确切原因和发生机制仍不清楚，目前尚无明确有效的治疗药物[4]。对于临床医生而言，卒中早期识别认知功能恶化的危险因素，进而调整治疗及护理方案，对于促进认知功能恢复至关重要。因此，本研究对缺血性脑卒中后认知功能恶化相关因素作一分析，并确定特定的生物标志物或预测因子，以指导临床医生及时给予必要的干预措施。本研究结果发现，缺血性脑卒中急性期低血清尿酸水平、低教育程度、有缺血性脑卒中史是卒中后认知功能恶化的独立危险因素，与既往研究结果一致[12]。

近年来研究发现，血清尿酸水平变化与认知障碍的发生有关[8，12]。尿酸具有抗氧化作用，是还原活性氧的清除剂，包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基[3]。然而，关于血清尿酸水平与卒中后认知功能的关系仍有争议。一项包括127 例血管性痴呆和81例非痴呆患者的临床研究表明，较低的血清尿酸水平与认知障碍的出现相关[8]。但也有研究表明，随着血清尿酸水平的升高，卒中后认知障碍发生风险明显增加[13]。本研究结果显示，认知功能恶化患者血清尿酸水平较未恶化组明显降低。这可能与研究方法不同有关，既往研究多以认知障碍为终点事件，比较的是卒中前与卒中后认知功能；而本研究采用认知功能恶化的概念，以卒中事件发生为起点，观察缺血性脑卒中患者急性期与3 个月后的认知功能动态变化，进而探究导致卒中后认知功能恶化的危险因素。该方法纵向观察认知功能减退情况，其可行性已在多个研究中被确认[14-16]。本研究还利用ROC 曲线评估血清尿酸水平的预测效能，结果显示缺血性脑卒中急性期低血清尿酸水平预测3 个月后认知功能恶化的AUC 较高，而联合受教育年限、缺血性脑卒中史两个独立危险因素的预测效能进一步提高。教育对卒中后认知功能的影响，可以用认知储备假说来解释[17]，当大脑出现缺血性损伤，认知储备能延缓认知功能的减退。既往有缺血性脑卒中史的患者多存在不同程度的神经功能障碍后遗症，而陈旧性病灶可能参与认知功能恶化的进展[18]。

综上所述，低血清尿酸水平能预测急性缺血性脑卒中患者3 个月后认知功能恶化的发生，联合患者的受教育年限和缺血性脑卒中病史，能提高其预测价值。