病毒性肝炎的抗病毒治疗对炎症性肠病的影响▲

田 成 张亚军 程计林

[上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心，上海市 201500，电子邮箱：tiancheng@shphc.org.cn]

【提要】 目前病毒性肝炎是一个全球关注的公共卫生问题，当病毒性肝炎患者合并有炎症性肠病时，其接受免疫抑制剂或生物制剂治疗后可能会导致肝炎病毒复制活跃、肝功能异常，甚至有肝功能衰竭的风险。但也有研究表明，抗病毒治疗可诱发或加重炎症性肠病的发生，且不少学者对病毒性肝炎的抗病毒治疗对炎症性肠病影响的观点不一。因此，本文就病毒性肝炎的抗病毒治疗对炎症性肠病的影响进行综述。

目前，病毒性肝炎仍是一个全球关注的健康问题，2017年全球肝炎流行病学报告显示，全球约有2.57亿人携带HBV，7 100万人携带HCV[1]。炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)合并活动性病毒性肝炎(谷丙转氨酶水平升高和病毒复制)的患者应该接受抗病毒治疗，尤其是接受免疫抑制治疗的患者因有病毒再激活的可能，更应该接受抗病毒治疗。病毒的重新激活与其显著的发病率和死亡率有关[1]。随着HBV和HCV的有效抗病毒药物[如干扰素、核苷酸类药物、直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)等]的研发与应用，为乙肝和丙肝患者的治疗带来了福音，使患者的生活质量得到显著的提高。然而目前不少研究结果表明，在抗病毒治疗的过程中可诱发或加重IBD的活动[2-4]，而消化病专家对病毒性肝炎合并IBD患者的抗病毒治疗一直存在着争论。因此，本文就病毒性肝炎的抗病毒治疗对IBD的影响进行综述。

1 病毒性肝炎合并IBD的流行病学意义

虽然病毒性肝炎和IBD没有任何共同的病理基础，但流行病学研究发现慢性乙肝或丙肝患者合并有IBD者并不少见。早期研究发现，IBD患者是病毒性肝炎感染的高危人群。例如，西方的几项研究报告了IBD患者中HBV感染的患病率为2.1%～11.0%[5-8]。意大利的一项研究报告1997～1999年IBD患者中HBV感染率相对较高，为2.1%，在11%的IBD患者中存在乙型肝炎特异性核心蛋白的抗体，该比例显著高于非IBD患者[5]。我国的研究也得出了同样的结果[9]，IBD患者既往感染HBV的概率高于非IBD患者，这可能与IBD患者手术和输血需求的增加有关。由于需要反复的内镜检查、手术治疗及输血等，IBD患者可能比普通人群有更高的病毒性肝炎发病风险。目前尚不清楚IBD患者合并病毒性肝炎是否会影响IBD本身的疾病活动或临床进程。

然而也有学者持相反的观点。欧洲的几项研究表明，IBD患者的病毒性肝炎患病率通常遵循当地病毒性肝炎的流行病学特征[8，10]，He等[11]发现IBD患者中HBV的感染率与普通人群相似，西班牙的一项前瞻性全国性横断面研究发现IBD患者乙型肝炎患病率与普通人群相似[6]。同样，法国最近一项研究发现，IBD患者中HBV和HCV感染率与西欧国家(西班牙和法国)的总患病率相似[7]。2014年我国学者研究发现，IBD组的HBV感染率高于非IBD组，而HCV感染率与非IBD组相似，而一小部分IBD患者接种了有效的乙肝疫苗[9]。有研究显示，IBD患者中乙型肝炎患病率较既往下降，基本符合普通乙型肝炎患者流行病学特征，考虑可能与采取了预防措施，例如疫苗接种、一次性材料的使用、世界卫生组织输血安全计划的实施、更好的无菌围术期操作以及内镜检查中的无菌要求等相关[12]。

2 干扰素治疗病毒性肝炎对IBD的影响

干扰素α仍然是目前治疗丙型肝炎的主流方法，它是一种促炎细胞因子，能刺激Th1型免疫反应，在克罗恩病的免疫环境中同样能发挥抗病毒作用[13]。另一方面，干扰素α通过下调Th2细胞因子表达而发挥抗炎作用，但在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的发病机制中其上调了Th2细胞因子的表达[14]。Th1/Th2失衡可能是影响干扰素治疗病毒性肝炎合并IBD疗效的因素之一，因为干扰素治疗病毒性肝炎可加重或缓解IBD的临床表现，但具体机制并未阐明，需要前瞻性研究进一步分析Th1/Th2平衡在干扰素治疗病毒性肝炎合并IBD患者中的作用。

有病例报道表明干扰素治疗可刺激Th1型免疫反应，而克罗恩病通常以Th1型免疫反应为特征，因此干扰素治疗过程中可能导致或加重本身克罗恩病的活动[15]。因此，一般不建议采用干扰素治疗慢性HBV感染合并克罗恩病的患者，但该建议仍存在争议。Bargiggia等[16]对21名接受聚乙二醇干扰素治疗的IBD-HCV组和非IBD-HCV对照组患者进行了病例对照研究，结果发现IBD-HCV组的持续病毒应答(sustained virological response，SVR)有效率高于非IBD-HCV组，且两组胃肠道不良事件发生率无明显差异。Scherzer等[2]调查了合并克罗恩病的慢丙肝患者使用干扰素抗病毒治疗情况，发现克罗恩病急性活动的发生率增高，是胃肠道症状可能暂时加重，并通过短期药物治疗(糖皮质激素)可以控制克罗恩病病情活动，并且接受干扰素治疗的丙型肝炎合并IBD患者未患有IBD的丙型肝炎患者之间的不良事件发生率没有差异。Peyrin-Biroulet等[3]报告了8例接受硫唑嘌呤及利巴韦林联合聚乙二醇干扰素方案治疗的慢性丙型肝炎合并IBD的患者出现严重全血细胞减少的情况。因此，当干扰素联合其他药物治疗病毒性肝炎合并IBD患者时可能增加IBD的活动风险，需考虑到药物的相互作用。

既往有病例报道在使用干扰素治疗病毒性肝炎的过程中新发UC，但这些病例在加用柳氮磺胺吡啶治疗后再次接受干扰素治疗，并未发现UC的活动[17-20]，提示柳氮磺胺吡啶联合干扰素治疗病毒性肝炎合并UC可能有效。同样，也有病例报告表明干扰素对UC患者有潜在的益处[21-23]。Tilg等[23]进行了一项随机安慰剂对照试验，以评估聚乙二醇干扰素α治疗病毒性肝炎合并UC的疗效，发现治疗组中没有UC活动加重的病例。虽然该试验中使用的聚乙二醇干扰素α剂量低于丙型肝炎治疗的剂量，但这项研究证实了即使在UC活动期使用干扰素也是安全的。研究显示，UC合并HBV或HCV感染的患者可接受干扰素治疗，UC活动期中出现不良反应的可能性小于克罗恩病[24]。Horn等[25]发现，干扰素似乎不会使处于缓解期的合并HCV患者的IBD病情恶化。Cottone等[26]的研究中，合并肝炎的7名非活动性UC和7名克罗恩病患者(5例非活动性，2例轻度活动)均接受干扰素治疗相关慢性活动性肝炎，其中有7名患者接受干扰素治疗至少6个月，治疗期间未观察到IBD的复发(1名患者除外)或临床病情恶化。Bargiggia等[16]的病例对照研究也提示干扰素治疗在慢性丙型肝炎合并IBD患者中是安全的，该研究应用干扰素α治疗10例克罗恩病患者和11例UC患者(均处于临床缓解期或仅轻度活动性)，在治疗期间无一例患者的克罗恩病活性指数出现明显恶化。总之，只要IBD处于临床缓解期，干扰素对病毒性肝炎合并IBD患者在总体上是安全的，但需要个体化治疗，需要特别注意药物之间的不良反应。

3 核苷酸类药物治疗病毒性肝炎对IBD的影响

在乙型肝炎合并IBD患者的治疗中，通常使用核苷或核苷类似物(nucleoside/nucleotide analogues，NUCs)治疗HBV相关的慢性肝炎，或在免疫抑制治疗期间预防HBV重新激活。合并IBD的乙型肝炎患者由于存在IBD恶化的潜在风险，一般不推荐使用干扰素治疗。NUCs具有强大的抗病毒活性，可迅速抑制病毒，且耐药性较低，一般推荐使用第三代核苷类似物，如恩替卡韦或替诺福韦[27]。 NUCs治疗IBD合并HBV感染患者的安全性和有效性已被证实，并被推荐使用[28-29]。注册试验和相关研究表明，NUCs具有99%以上的长期低耐药率以及高效抑制病毒效应[28，30]。美国肝病研究协会和欧洲克罗恩病和结肠炎组织建议，在需要免疫抑制或生物治疗的所有HBsAg阳性患者中考虑尽早使用NUCs，无论所使用的免疫抑制剂的数量和类型如何，均应对此类HBsAg阳性或无病毒复制的患者进行抗病毒治疗[31-32]。合并IBD的活动性HBV携带者的NUCs治疗时间取决于慢性肝炎本身的治疗需要，且独立于IBD的免疫抑制治疗。目前NUCs的给药是终身的，但有研究发现，NUCs停止给药具有可能性，该研究发现NUCs停止给药后仍有多年的有效病毒抑制或HBsAg阴性的维持效果[33]。

据报告，拉米夫定可预防合并IBD的乙型肝炎患者的HBV再激活[34-35]，还能降低服用免疫抑制剂药物患者的死亡率[28]。然而，在长期接受抗肿瘤坏死因子治疗的住院患者中检测到拉米夫定相关的耐药性[36]。因此，该药可能只适用于短期预防。尽管长期使用拉米夫定会增加病毒耐药性，但其对IBD患者的安全性及有效性是明确的[36]。但包括恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦在内的替代抗病毒药物的作用机制仍不清楚，还需要进一步研究。有病例报告显示，1例乙肝肝硬化患者在接受恩替卡韦治疗2年后，肠镜检查提示回结肠散在溃疡[4]，但肠道溃疡是否与恩替卡韦有关尚不清楚，仍需警惕核苷酸类药物对肠道的影响。今后仍需要进一步研究核苷酸类药物对合并IBD的乙型肝炎患者的有效性及安全性。

4 DAA与IBD

随着DAA的问世，全球范围内丙型肝炎的治疗取得了突破进展。临床上采用DAA治疗的慢性丙型肝炎患者中，有95%左右的患者获得SVR，且获得 SVR后可减轻肝脏炎症，延缓肝纤维化、肝硬化进程，减少各种肝内外并发症的发生，降低肝细胞癌发生率[37]。

目前还没有研究表明DAA对合并HCV感染的IBD患者是不安全的[38]。DAA治疗中常见的典型不良反应是与聚乙二醇干扰素钠和利巴韦林等其他药物治疗相关的不良反应。在使用HCV蛋白酶抑制剂(如西美普韦、替拉维韦或博西普雷韦)时，应该谨慎评估药物的相互作用。在抗HCV治疗方案中联合使用HCV蛋白酶抑制剂和利巴韦林，可以提高2型HCV感染者的SVR有效率[39]。利巴韦林可通过刺激Th1抗病毒反应以抑制HCV复制，而UC与Th2免疫异常相关，因此利巴韦林可能通过诱导Th1/Th2比例失衡而导致UC的发生，有病例报告DAA联合利巴韦林会诱发或加重原有的IBD病程[40-41]。Ohta等[40]的研究中，1例感染HCV2b基因型的UC患者在索莫司韦联合利巴韦林治疗期间反复出现腹泻和血便，利巴韦林减量后腹泻和血便减轻，患者最终达到SVR。Izzo等[41]报告了1例既往没有IBD病史的患者在索索布韦/西美普韦/利巴韦林治疗后的3周内出现了严重的血性腹泻，结肠镜检查和活检显示结肠炎。同时有研究表明接受激素联合博西普韦或替拉普韦治疗的病毒性肝炎患者可能会降低抗病毒效果，并可能增加耐药变异体[42-43]。

5 小 结

虽然目前病毒性肝炎和IBD之间的联系尚不明确，但是病毒性肝炎合并IBD患者的治疗方案令人关注，抗病毒治疗可能加重IBD。干扰素的使用可能诱发或加重IBD的活动，但只要IBD处于临床缓解期，干扰素对病毒性肝炎合并IBD的患者总体上是安全的，但要注意药物之间的相互作用，尤其是与利巴韦林及其他免疫制剂联用时，需动态观察患者有无药物毒副作用，尤其是可能会加重胃肠道症状。核苷酸类药物和DAA的使用相对比较安全，但需要注意个体化用药，避免药物之间的相互毒副作用。在治疗病毒性肝炎合并有IBD患者前，需要谨慎考虑免疫抑制方案与抗HBV/HCV药物之间的相互作用。