鹿花盘治疗乳腺增生研究进展

邹晨，邢秀梅，房瑞新，王洪亮※，刘欣

（1.中国农业科学院特产研究所，吉林长春130112；2.东北林业大学野生动物与自然保护地学院，黑龙江哈尔滨150040）

1 乳腺增生

乳腺增生症是一种常见的女性乳腺疾病，它既不属于肿瘤范畴，也不属于炎症范畴，而是一种良性乳腺疾病（Benign breast disease）[1]。可能是由于体内雌激素、孕激素分泌失调，并伴随着月经周期，增生的乳腺组织不能完全恢复正常，最终形成了乳腺增生症[2,3]。随着社会发展，女性在工作中的压力增加，乳腺增生逐渐变成了临床上最常见的乳房疾病[4]，好发于25～45岁的女性，发病概率占到了乳房疾病的75%[5]，而且乳腺增生患者乳腺癌变的机率是健康女性的1.4～2.5倍[6]。近年来，乳腺增生发病率正在逐年升高，已成为不可忽视的女性常见疾病之一[7]。

1.1 乳腺增生症病因

1.1.1 中医学的病因在中医认知下，乳腺增生症属于“乳癖”的概念[8]。万全在《万氏秘传外科心法·卷八面图形十五症》描述“何谓乳癖，盖硬而不痛，如顽石之类，经三、四月而。”[9]

中医理论乳腺和肝脾的关系密切[10]，该病是以肝郁气滞、肝脾不调、冲任失调以及肝肾不足为主要病机；主要病因为情志抑郁，思虑过度[11]。

1.1.1.1 肝郁气滞，肝脾失调肝脏在人体内主导疏泄功能，肝脏疏泄功能失常就会引起气血不通，最后发展成为乳腺增生[12]。脾胃在中医理论中为气血生化的源头[13]，脾脏功能出现失调，也是乳癖形成的一个重要原因。

1.1.1.2 冲任失调，肝肾不足王玉章[14]认为乳癖的发生除了与肝、脾两种脏器有关外，还与肾脏密切相关，肝郁只是其标，肾虚才是根本。冲任二脉发源于胞宫[13]，冲任不和，容易发生乳腺增生。

1.1.2 西医学的病因乳腺增生的病因还没有完全清楚[4,15]。现阶段主要认为和内分泌失调有关，其理论依据如下：卵巢内分泌功能紊乱，卵巢内激素分泌失常，最后导致形成乳腺增生症[16]；乳腺对性激素具有高敏感性。有研究发现，一些乳腺增生患者血清内激素含量并无明显异常[17]；雌孕激素比例失调，使垂体-卵巢轴内分泌调节失常[18]；催乳素的含量升高，影响了乳腺的生长、发育和泌乳的功能。

另外，乳腺增生病因和必需脂肪酸含量有一定的关系。饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸在体内比例升高，使某些激素受体（如雌激素受体）的敏感性增强[19]。

1.1.3 流行病学病因乳腺增生症的流行病学原因一般与女性年龄、月经周期、生活习惯、饮食健康、职业、生育时间、母乳喂养时间、其他基础疾病以及情绪问题有关[8]。

1.2 乳腺增生的治疗方法

乳腺增生的主要症状是乳房胀痛和乳房肿块，受月经期影响较大[20]。西医学上尚无有效的治疗方法[4]。西医学上采用一般治疗、药物治疗（三苯氧胺是目前唯一可以治疗乳腺增生的药物[21]）和外科手术治疗；中医学上采用内治法和外治法（推拿、穴位注射）等方法[22]治疗。

2 鹿花盘

我国民间很早就有利用鹿花盘治疗乳腺增生与小儿麻痹的历史，具有良好的治疗效果。鹿花盘在民间有很多种称呼，如鹿角脱盘、鹿角帽和珍珠盘等，是锯茸后的雄性梅花鹿和马鹿来年春天自动脱落的角基[23]。《中药大辞典》中将鹿花盘归为中药材鹿角，作为中药材鹿角的原料之一[24]。2020版《中国药典》中规定了中药材鹿角包括梅花鹿角（Cervus nippon Temminck）、马鹿角（Cervus elaphus Linnaeus）和鹿花盘（deer antler base），把它们作为鹿角的重要来源之一。

2.1 化学成分

鹿花盘是鹿茸骨化后形成的一种坚硬组织，化学成分众多且复杂[25]，含有蛋白质、矿物质元素、糖类和脂肪等多种化学成分。田玉华[26]通过实验测定了鹿花盘中含有脂肪、糖类和蛋白质等化学成分。

2.2 蛋白质、多肽与氨基酸

蛋白质是动物类中药材中重要的组成部分，具有很高的药理活性和生物学活性，研究表明，鹿花盘中含有非常丰富的蛋白质，可在其药用功能中发挥重要作用[27,28]。牛放[29]用溶液浸提和酶解法成功从鹿花盘中提取了水溶性蛋白和胶原蛋白。

氨基酸是蛋白质的组成单元，研究表明，鹿花盘中的氨基酸种类丰富，且很多为人体必需氨基酸。张宝香等[30]测得鹿花盘中有16种氨基酸，其中人体必需氨基酸8种。李雪[31]对纯化的鹿花盘多肽进行氨基酸测定，实验结果显示含有17种氨基酸，其中人体必需氨基酸7种。两人结果不一样的原因可能是提取的原材料不同。李泽鸿等[32]测得鹿花盘中氨基酸含量高于鹿角，低于鹿茸。提示鹿花盘是一种良好的补充必需氨基酸的材料。

目前普遍认为多肽是鹿花盘主要的活性物质，李雪[31]采用离子交换柱的方法对鹿花盘多肽进行纯化，得到一个分子量为715.322 4 Da的多肽，其序列为Met-Gln-His-Arg-Tyr。

2.3 矿物质

鹿花盘具有高度骨化性，是比较坚硬的鹿茸组织，在骨化过程中沉积了大量的钙。姚玉霞[33]测得了鹿花盘中含有丰富的钙、磷，钙、磷含量总和为15.18%，说明鹿花盘可以作为一种补充钙、磷的良好材料。

3 鹿花盘治疗乳腺增生的研究进展

鹿花盘是鹿的副产品，由于质地非常坚硬，很难粉碎，很长时间被人们忽略它的价值[34]。虽然民间一直有用鹿花盘治疗乳腺增生，但是并没有得到现代科学的验证。随着科学技术的进步，专家、学者对鹿花盘采取了不同处理方式得到了不同的鹿花盘制剂，通过不同实验证实了鹿花盘治疗乳腺增生的科学依据。鹿花盘治疗乳腺增生文献汇总情况，见表1。

表1 鹿花盘治疗乳腺增生文献汇总Table1 Summary of literatures on treatment of hyperplasia of mammary glands with deer antler base

3.1 鹿花盘注射液治疗乳腺增生

鹿花盘注射液是以鹿花盘为主要原料，经过提取和超滤分离后制备成鹿花盘注射液，其中主要成分为氨基酸与小分子多肽，具有很强的药理活性。主要成分为鹿花盘和木鳖子提纯而成。

张维滋等[35]用鹿花盘注射液治疗乳腺增生86名患者，临床结果显示，33.7%的患者临床治愈，53.6%的患者临床好转，12.8%的患者治疗无效，其中治愈率达到了87.2%。随后张维滋等[36]为了进一步验证鹿花盘注射液对乳腺增生的作用，对146名患者进行治疗，临床结果显示，32.88%的患者临床治愈，28.77%的患者病情显著改善，21.9%的患者病情好转，16.44%的患者治疗无效，治愈率为83.55%。说明鹿花盘对乳腺增生的治疗作用可能与其小分子多肽与蛋白质协同作用密切相关。

动物模型是研究药物药效、药理的一种常用手段，通过一定的技术手段制备乳腺增生动物模型可以避免患者因为不同的生活环境、饮食习惯和遗传差异等导致的误差。陈玉山等[37]通过注射过量雌二醇，成功制备小鼠乳腺增生模型，药理研究表明，与对照组相比，可以显著缩小乳腺直径，降低乳头高度。通过药理实验和临床实验都显示了鹿花盘注射液具有显著治疗乳腺增生的作用。

3.2 鹿花盘胶囊治疗乳腺增生

鹿花盘本身具有一定的腥味，直接打粉入药会造成患者难以服用的情况，民间常将鹿花盘打磨成粉，加以人参、鹿茸和蒲公英等配料制成鹿花盘胶囊[30]。鹿花盘胶囊具有方便食用和便于掌握用药剂量的优点。

张雷等[38]给患者口服鹿花盘胶囊，探究治疗乳腺增生的效果。临床结果显示，120名患者中88例的患者临床治愈，16例的患者显效，9例的患者有效，7例的患者治疗无效，治愈率为94.2%。提示鹿花盘胶囊对乳腺增生有显著的治疗效果。和鹿花盘注射液相比，鹿花盘胶囊给药方式较容易让人接受，但不能说明鹿花盘胶囊治疗乳腺增生的机制，有待后续进行机制的研究。

3.3 鹿花盘蛋白治疗乳腺增生

鹿花盘蛋白质是鹿花盘中最重要的一类营养物质，具有很多的药理作用，可采用浸提、盐析、透析和分子筛层析等一系列方法制备获得。选用鹿花盘蛋白治疗乳腺增生对以后研究鹿花盘治疗乳腺增生的研究具有重大的意义。

牛放[29]通过肌肉注射苯甲酸雌二醇和黄体酮的办法，成功构建了乳腺增生大鼠模型，用血清中雌激素和孕激素含量以及胸腺、子宫和卵巢等器官指数等指标来判断鹿花盘水溶性蛋白对大鼠乳腺增生的影响。实验结果显示，鹿花盘水溶性蛋白溶液能使大鼠乳腺恢复正常状态，提高免疫器官指数，降低体内雌二醇含量。该结果表明，鹿花盘水溶性蛋白具有显著治疗乳腺增生的作用，抗乳腺增生的机制可能与降低血清中雌二醇、促黄体素和催乳素的水平有关。

王莘等[39]通过肌肉注射苯甲酸雌二醇和黄体酮的方法，成功构建小鼠乳腺增生模型，探讨鹿花盘蛋白粉对小鼠乳腺增生的影响，以血清中雌二醇含量和子宫系数、免疫器官系数来作为评价指标。研究表明，鹿花盘蛋白粉可以明显改善小鼠乳腺增生症状，显著降低血清中雌二醇的含量，明显提高小鼠的免疫能力。说明其作用的机制可能与降低血清中雌二醇的含量和提高小鼠免疫力有关，进而促进乳腺组织恢复到正常组织形态。

牛放、王莘等[29,39]的药理实验都显示了鹿花盘蛋白对乳腺增生治疗具有良好的效果。

3.4 鹿花盘活性成分治疗乳腺增生

鹿花盘具有多种活性成分，但却没有标志性的活性成分，一般认为鹿花盘的活性成分为蛋白质、氨基酸、多肽以及胆固醇、多糖、矿物质元素。

王志兵等[40]通过对大鼠注射苯甲酸雌二醇（0.5 mg/kg，25 d），然后注射黄体酮（0.5 mg/kg，5 d）的方法成功制备大鼠乳腺增生模型。探究鹿花盘活性成分HP1号和HP2号对大鼠乳腺增生的影响。以雌二醇、孕酮和小鼠吞噬功能作为评价指标，实验结果显示，两种活性成分都抑制了大鼠乳腺增生，显著降低了雌二醇含量和提高大鼠的吞噬功能，但对孕酮的含量作用不明显。提示其作用的机制可能与降低雌二醇含量、提高大鼠的吞噬功能有关，以达到治疗乳腺增生的目的。

3.5 鹿花盘水提物治疗乳腺增生

鹿花盘水提物是将鹿花盘打磨成粉，水浴加热，离心后收集上清液制备而成。鹿花盘水提物是一种胶状物质，比较利于吸收。

关晴等[41]对大鼠注射苯甲酸雌二醇（0.5mg/kg，25d），然后注射黄体酮（5 mg/kg，5 d）的方法成功制备大鼠乳腺增生模型。研究发现，将鹿花盘水提胶状物加入蒸馏水，配制浓度分别为2.625 g/kg、1.575 g/kg、1.050 g/kg和0.630 g/kg的剂量，每天灌胃1次，每次1mL，连续给药45 d，治疗后和对照组相比，显著改善了大鼠乳腺增生的情况，腺泡恢复到正常水平，提高了大鼠的免疫能力及血清中雌二醇和孕酮的含量。表明其作用机制可能与调节雌二醇和孕酮的含量有关，需要后续进行临床实验进行验证。

4 鹿花盘复方中药在乳腺增生治疗中应用

鹿花盘单独治疗乳腺增生有着良好的效果，为了提高疗效，中医通过辨证施治，以鹿花盘为君药，辅以活血、消炎、化淤、温肾、补肝和止疼等中药配制成复方制剂，结合成为鹿花盘复方中药。目前市场常用的含有鹿花盘复方中药制剂的有复方鹿花盘胶囊、乳康方和乳癖消等药品[42]，已经有研究表明其在治疗乳腺增生方面具有很好的疗效。鹿花盘具有温肾补肝、活血消肿和散郁止痛的作用，可以消除乳房肿块，最终达到治疗乳腺增生的目的[36,37]。鹿花盘复方中药治疗乳腺增生文献汇总情况见表2。

表2 鹿花盘复方中药治疗乳腺增生文献汇总Table 2 Summary of the literature on the treatment of hyperplasia of mammary glands with deer antler base compound Chinese Medicine

4.1 复方鹿花盘胶囊治疗乳腺增生

复方鹿花盘胶囊主要以鹿花盘为主，以柴胡、白芍、三棱、莪术、浙贝母和淫羊藿等中药为辅制成。赵向上[43]为了探究复方鹿花盘胶囊对小鼠乳腺增生的作用，成功构建了小鼠乳腺增生模型。药理研究发现，复方鹿花盘胶囊可以通过降低子宫系数，抑制乳腺雌激素受体（Estrogen Receptor）蛋白的表达，调控体内雌激素的含量，来达到改善小鼠乳腺组织的形态，最终达到治疗的目的，并伴随一定的剂量效应，高剂量有更好的治疗效果，总体上好于他莫西芬（3.9mg/kg）。作用机制可能与调节雌激素含量和抑制雌激素受体蛋白表达有关。

赵文静等[44,45]为了探究复方鹿花盘胶囊治疗乳腺增生的作用机制，以乳腺增生小鼠的子宫、卵巢、FSH（促卵泡激素）和LH（促黄体素）作为测量指标。药理研究显示，复方鹿花盘胶囊可以提高FSH的含量，降低LH的含量，进一步促进小鼠子宫、卵巢恢复到正常水平，最终达到改善乳腺组织形态治疗乳腺增生的目的。其作用机制可能与调节体内激素水平有关，但无法判断激素是否为单一的作用机制。

4.2 乳康方治疗乳腺增生

乳康方主要由鹿角胶、柴胡、制香附、元胡、八月礼和女贞子等一系列中药材制备而成。张天鹰等[46]将120名患者随机分为两组，以乳康方为治疗组，消结安口服液为对照组，在治疗组与对照组中根据患者类型又分为了肝郁痰凝和冲任失调两种类型，以《中药新药临床研究指导原则》作为治疗标准。实验结果显示，口服乳康方（1剂/次，3次/d）30 d治疗乳腺增生总治疗有效率为95%，比口服消结安口服液（2支/次，3次/d）30 d治疗乳腺增生总治疗有效率80%高出15%，在统计学上具有显著性差异（P＜0.05）。从患者类型上看，乳康方对肝郁痰凝患者治疗总有效率为94.7%，对冲任失调患者治疗总有效率为95.2%，对两种类型患者均有显著的治疗效果。说明乳康方具有显著治疗乳腺增生的作用，并且患者不良反应少，具有良好的临床效果，是一种理想的治疗乳腺增生的药物。

张琼萱等[47]将130名患者随机分为两组，以乳康方为实验组，乳增宁为对照组，以《中医病症诊断疗效标准》中关于乳腺增生治愈标准作为判断指标。临床试验显示，口服乳康方煎剂，100 mL/次，2次/d，治疗3个月后，治疗乳腺增生总有效率为96%；口服乳增宁胶囊，5粒/次，3次/d，治疗3个月后，治疗乳腺增生总有效率为93.4%，虽然实验组与对照组治疗有效率没有显著性差异，但是根据结果表明，乳康方是治疗乳腺增生的一种有效药，有较好的临床效果，可以作为治疗乳腺增生药物进行推广。

4.3 乳癖消治疗乳腺增生

乳癖消由鹿花盘、蒲公英、昆布、三七、赤芍、海藻和漏芦等一系列中药制成。王艳[48]为了探究乳癖消对乳腺增生的作用，将120名乳腺增生患者随机平分为两组，以三苯氧胺和乳癖消联合使用为治疗组，以三苯氧胺为对照组，以乳房肿块作为治疗判断标准，实验结果显示，口服三苯氧胺和乳癖消（4片/次，3次/d，3个月）治疗患者乳腺增生的总有效率为90%，对照组有效率只有75%，具有统计学上的差异（P＜0.05），并且治疗组不良反应发生率10%远远低于对照组的33%（P＜0.05）。说明三苯氧胺联合乳癖消治疗效果明显，不良反应少，从侧面验证了乳癖消治疗乳腺增生具有很好的临床效果。

5 展望

随着现代科学技术的不断发展，已经证实了鹿花盘的活性成分、蛋白质、注射液和水提物等都对乳腺增生的治疗有良好作用。中医认为鹿花盘具有温肾补肝、活血消肿和散郁止痛的作用，可以消除乳房肿块，最终达到治疗乳腺增生的目的[36,37]。现代研究表明其可能与调节体内雌二醇与孕酮含量有关。但在鹿花盘治疗乳腺增生中还出现一些问题：1、灌胃药物形式较为单一：主要以水溶液形式灌胃；2、乳腺增生模型构建方法众多，不同研究中对乳腺增生模型构建中药物使用的剂量不同，无法确定哪种方式最优；3、现如今的研究无法确定鹿花盘中哪种具体有效成分直接作用于乳腺增生；4、现在一般研究到激素水平，没有深入到基因、通路的相关研究；5、鹿花盘用药剂量还不够准确。6、在模型治疗过程中，治疗时间从10～45 d不等，无法确定最佳治疗时长。

针对上述问题提出了几点建议：1、灌胃时可以考虑片剂、胶囊剂、冲剂、粉剂和水溶液剂等不同方式进行给药，来选择最佳药物治疗类型；2、尝试在文献中所用的乳腺增生模型构建方法进行建模，然后进行乳腺组织切片的方式判断哪种建模方式最优；3、利用现有技术，将鹿花盘中的有效成分进行分离和纯化，分别进行验证，以确定具体有效成分；4、进行深入研究，通过免疫组化、蛋白印迹法及生化分析法探究鹿花盘治疗乳腺增生作用于体内哪些基因、哪些通路，从微观角度解释机制；5、设置众多剂量组，来确定最佳剂量组，为治疗人乳腺增生提供最佳剂量；6、设置同一乳腺增生模型下不同灌胃时间的实验，确定最佳的治疗时长，减轻患者用药负担；7、增加复方鹿花盘中药的研究，研发更多疗效好、价格低的产品。

综上所述，乳腺增生在女性群体中发病率较高，且难以治愈，给患者带来了身体与心理双重的痛苦。西医治疗常常伴随着较为严重的不良反应，而鹿花盘在治疗乳腺增生过程中，不仅没有明显的不良反应[36,49]，而且治愈有效率高；鹿花盘是脱落的的角基，成本低廉，比较容易获取，可以有效减轻患者的经济负担，是一种良好的治疗乳腺增生的中药材。但目前关于鹿花盘有效治疗乳腺增生的药效成分和治病机理还不明确，有必要从鹿花盘治疗乳腺增生的具体有效成分、作用机制等方面作进一步研究。