慢性脑低灌注致脑损伤的研究进展①

骆珺婕，孙立元

(桂林医学院，广西 桂林 541199)

慢性脑低灌注(chronic cerebral hypoperfusin，CCH)，又称慢性脑缺血(chronic cerebral ischemia)，是指全脑组织的灌注量长期低于生理阈值的一种病理生理状态。正常生理状态下，成年人每100 g脑组织的血流量约为50 ml/min，当脑血流量降低至25～45 ml/min时，即处于低灌注状态[1]。已有多项研究证明慢性脑低灌注会使全脑组织长时间处于缺血缺氧状态，导致渐进性、持久性的神经功能和认知功能障碍是引起血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)的重要危险因素之一[2]。目前，血管性认知功能障碍列于全球认知障碍类疾病的第二位，具有较高的发病率、致残率和致死率，严重危害人类的生存与生活质量[3]。

1 慢性脑低灌注的现状

慢性脑低灌注人群多为老年人，常见的症状有头晕、头痛、注意力不集中、记忆力及认知力下降等，表现为行动障碍，信息处理迟缓，额叶执行能力下降等，最终导致认知功能障碍，甚至继发精神异常，情绪波动异常等。该疾病的早期，临床症状不典型，体格检查以及影像学检查中也没有表现出明显异常，在一定程度上增加了诊断与治疗的难度[4]。

许多临床研究表明，大血管狭窄是导致慢性脑低灌注的最常见病因之一，大血管狭窄可导致认知功能损害。研究表明，颈动脉疾病引起的血流量下降会导致认知能力下降，不论症状性和非症状性的颈动脉闭塞患者，均表现出认知功能损害[1]。对无血管狭窄的人群、单侧颈动脉狭窄人群、双侧颈动脉狭窄人群分别进行认知障碍评估，发现认知障碍的发生率依次增高，且与血管狭窄程度呈正比[5]。与正常人群相比，长期颈内动脉狭窄的患者在记忆力、执行力、运动力等各方面均有明显损害，且双侧颈内动脉狭窄的患者更加严重[6]。针对上述临床研究结果，认为若能对颈动脉狭窄患者进行早期评估与治疗，将利于阻止认知功能障碍的发生和发展。

2 慢性脑低灌注的脑损伤机制

大脑深层结构的血液供应有限，随着脑血流量的长期减少，侧支循环的代偿不能起到有效的补偿作用。人类和啮齿类动物大脑中的白质区血供多呈动脉分水岭区域供应模式，几乎没有吻合的末端动脉，最容易受低灌注的影响[7-8]。基础研究发现，慢性脑低灌注状态可以引起血管内皮功能障碍、血脑屏障破坏，诱导氧化应激与神经炎性反应，影响神经递质传递，使脑组织处于能量代谢障碍的状态，引起少突胶质细胞凋亡、髓鞘轴突损伤、白质损害，突触破坏、神经元结构破坏等，进而导致永久性的神经损伤和认知功能障碍[9-10]。

目前，已建立多种慢性脑低灌注动物模型，例如小鼠双侧颈总动脉狭窄模型(bilateral common carotid artery stenosis，BCAS)，大鼠双侧颈总动脉闭塞模型(bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO)等均被广泛应用于相关机制研究。

2.1 血脑屏障损伤

血脑屏障(BBB)的通透性随年龄增长而增加，BBB的结构和功能受损在脑损伤时尤为明显，BBB功能障碍可能是脑损伤的重要机制之一[1]。研究显示，BCAS小鼠术后2 h BBB即出现紧密连接开放、血管内皮改变等[11]。BCCAO大鼠术后3 d可以检测到基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达，BBB出现损害[12]。BCAS小鼠术后6个月检测到紧密连接蛋白claudin-5的含量显著降低，BBB受到明显破坏[13]。

MMP-2在慢性脑低灌注状态的炎症启动中起关键作用，损伤基膜和紧密连接蛋白而触发慢性脑低灌注白质病变，致使BBB损伤，出现血管源性水肿以及血清蛋白外渗[14]。研究证明，抑制MMP-2可缓解BBB损伤、降低胶质细胞的活化和脑白质损伤；敲除MMP-2基因，BCAS小鼠白质损伤程度降低，激活的胶质细胞数量减少[15]。

2.2 神经炎性反应

炎性反应也是慢性低灌注致脑损伤的重要病理机制之一。小胶质细胞、星形胶质细胞等是脑白质神经细胞的重要组成部分，通过释放炎症介质以维持神经系统的稳定，这些炎症介质也是导致脑白质损伤的重要因素之一[16]。

慢性脑低灌注致小胶质细胞和星形胶质细胞激活，白质各区域的小胶质细胞、星形胶质细胞数从7 d、14 d起明显增加，且胶质细胞活性较强的区域与白质髓鞘丢失较多的区域相对应[17]。与此同时，炎性介质表达增加，例如白细胞介素1β。白细胞介素1β是一个典型的多效性炎性细胞因子，可作用于特殊神经元，对中枢神经系统产生影响，导致认知功能损害。神经炎症会产生级联反应，导致缺血性损伤并参与后续氧化损伤。慢性低灌注引起的胶质细胞活化、炎性反应与认知功能障碍密切相关[16]，其中小胶质细胞的炎性反应占据重要作用，其数量的持续增加是慢性脑低灌注模型的一个重要特征，激活会导致活性氧、促炎细胞因子等过度产生，从而导致神经毒性和神经元损伤，进而导致认知障碍。并且随着低灌注时间的延长，脑白质中的小胶质细胞数量增多与髓鞘轴突的损伤加重有关[18]。

2.3 脑白质损伤

除了小胶质细胞和星形胶质细胞，少突胶质细胞也是脑白质神经细胞的重要组成部分之一。BCAS小鼠术后3 d，神经胶质细胞完整性受损，少突胶质细胞前体和成熟的少突胶质细胞数量减少[18]。BCCAO大鼠术后14 d，胼胝体内的少突胶质细胞数量明显减少、髓鞘消散[19]。BCAS小鼠术后14 d起观察到脑白质损伤，30 d后出现严重的白质疏松[17]，白质区的轴突和髓鞘呈现弥散性损伤，还可见于内囊、视束等部位[3]。

慢性脑低灌注激活神经胶质细胞，随着血脑屏障通透性的增加，炎性细胞等神经毒性物质进入脑实质，引起免疫炎症反应。随着神经炎症反应的加重，少突胶质细胞前体细胞受损以及少突胶质细胞萎缩死亡，阻碍髓鞘形成，髓鞘密度降低及消散，导致脱髓鞘，髓鞘包绕的轴突也随之出现严重的功能障碍，引起脑白质损伤。脱髓鞘损害神经元信号传递，引起皮层和皮层下区域的联系通路中断，进而导致神经认知功能的改变和丧失[3， 20]。

2.4 突触、神经元丢失与脑萎缩

研究表明脑血管疾病能导致认知功能下降[2]。BCAS小鼠在1个月后没有观察到参考记忆损害，但空间工作记忆有所下降[21-22]，5～6个月时观察到参考记忆和空间工作记忆均受损，8个月可观察到海马萎缩[23]，工作记忆或参考记忆的缺陷与白质或海马的组织学损伤相一致。而记忆功能的形态学基础是突触，突触作为神经细胞间传递信息的基本功能单位，其可塑性及完整性是维持认知功能正常的前提，突触的可塑性在神经系统的发育、成熟以及记忆和损伤修复等方面起重要作用[24-25]。慢性脑低灌注使突触结构完整性及其可塑性受到损害。

BCCAO大鼠术后5周，发现突触素(synaptophysin，SYN)和突触后密度蛋白95(PSD95)水平降低，特别是在海马的轴突终末。电镜观察显示BCCAO大鼠海马CA1区的突触超微结构发生改变[26]，海马CA1区与学习力、记忆力高度相关，极易遭受缺血的影响。BCCAO大鼠术后第1、2、4周，海马CA1区神经元损伤及死亡的数量不断增加，缺血后的海马细胞凋亡是神经元丢失的主要表现形式，是血管性认知功能障碍的重要致病原因[27]。

BCAS模型可观察到海马神经元丢失，与血管性认知功能障碍的晚期特点相似。BCAS小鼠术后8个月还可以观察到海马萎缩，并伴有细胞固缩和凋亡[28]。脑萎缩发生在脑白质损伤和神经元丢失之后，处于低灌流的较晚阶段[29]。脑白质受损可产生间接影响导致紧密相连的海马组织萎缩。

3 慢性脑低灌注的干预及治疗

目前，临床上缺乏治疗慢性脑低灌注的特效药物，虽然常规药物如抗血小板聚集药物阿司匹林，钙离子拮抗剂尼莫地平，长春西汀等能一定程度地改善脑血流量，达到减轻症状与延缓病情的作用。除了内科药物治疗，目前，还有外科手术治疗，经颅磁刺激疗法(transcranial magnetic stimulation，TMS)、小脑顶核电刺激疗法(fastigial nucleus stimulation，FNS)等，但手术治疗也仅仅起到调节脑血流量的作用，且术中、术后并发症多。

研究表明，Ⅲ型磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑能阻止内皮细胞激活，抑制小胶质细胞增生，改善BCAS小鼠的认知功能障碍[30]；抗生素米诺环素能缓解氧化应激损伤，抑制免疫炎症反应，改善BCCAO大鼠的脑白质功能以及认知功能障碍[31]；肾上腺髓质素可促进动脉和血管再生、抑制氧化应激、促进少突胶质细胞再生以减轻脑白质损伤等[32]。慢性脑缺血与急性脑缺血相比较，可进行干预的治疗时间窗更长，因此，初期治疗对血管性认知功能障碍的防治具备十分重要的临床意义。

虽然，慢性脑低灌注造成脑损伤和认知功能障碍的防治已取得了一些进步，但慢性脑低灌注的脑组织形态学、脑脊液的生物分子化学及影像学等还需深入研究。目前，慢性脑低灌注的治疗还只能达到缓解症状与延缓病情发展的水平，更有效的防治方法还需要继续探索。