利奈唑胺和万古霉素治疗颅内感染的疗效和安全性分析

罗晓媛，龚丽娴，彭 发，欧 茜，陈桂翻，沈映冰，温锦崇*

(1.前海人寿广州总医院，广东 广州 510000；2.南部战区总医院，广东 广州 510010)

颅内感染是中枢神经系统感染的一种，以细菌感染多见，常见高危因素包括高龄、多次手术、脑脊液漏、开放性伤口、高血糖、大量失血、机械通气等[1]，其病情进展快、致残率高，一旦怀疑感染，在留取相关标本进行细菌学培养后，应立刻开展经验性治疗[2]。药物治疗是其主要治疗手段，因其脑脊液病原学培养阳性率不高，同时院内获得的颅内感染致病菌多为耐药菌，颅内感染的治疗较为困难。万古霉素和利奈唑胺可有效的治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌所引起的颅内感染，为了比较2药在颅内感染治疗效果，笔者通过病例查询系统，选取2020年1月-2021年6月某三级医院使用利奈唑胺或者万古霉素治疗颅内感染的患者27例，回顾分析利奈唑胺治疗组和万古霉素治疗组的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

将某三级医院2020年1月-2021年6月使用利奈唑胺和万古霉素同时确诊颅内感染的27例患者纳入研究。所有患者颅内感染诊断标准符合《中国神经外科重症病人感染诊治专家共识(2017)》所列标准[3]。其中男性17例，女性10例，年龄最小的19岁，最大的86岁。颅脑外伤致感染患者14例，颅脑术后致感染8例，脑出血继发颅内感染5例。

1.2 纳入与排除标准

颅内感染诊断标准：(1)脑脊液细菌培养结果阳性；(2)符合以下1～4项：临床表现；临床影像学出现脑内弥漫性水肿等情况；血液检查出现血常规白细胞高于10×109/L，或中性粒细胞比例超过80%。腰椎穿刺及脑脊液性状改变(颅内压>200mmH2O、脑脊液多为浑浊、黄色或者典型的脓性)；脑脊液检查发现脑脊液白细胞总数>100～1000×106/L，多核白细胞数>70%)。排除标准：(1)任一药物过敏。(2)妊娠或哺乳期妇女。(3)病历资料不全或临床检验指标缺失者。

1.3 治疗方法

所有患者确诊为颅内感染后，均经验性应用利奈唑胺或万古霉素联合其他抗革兰阴性菌药物抗感染治疗，并于治疗前送检脑脊液标本进行病原菌培养。其中利奈唑胺联合美罗培南6例，利奈唑胺联合头孢曲松2例，利奈唑胺联合头孢他啶2例，利奈唑胺联合哌拉西林钠他唑巴坦钠2例，均为静脉滴注治疗，平均疗程9天(3～29天)。万古霉素联合美罗培南7例，万古霉素联合头孢曲松2例，万古霉素联合头孢他啶3例，万古霉素联合头孢哌酮钠舒巴坦3例，均为静脉滴注治疗，平均疗程12天(3～25天)。

1.4 评价标准

根据《抗菌药物临床应用指导原则》[4]和《国家抗微生物治疗指南》[5]对颅内感染的治疗原则，通过对比2组患者治疗前后的实验室检查、病原学检查、临床症状和体征(头晕、头痛、体温、恶心、颈项强直等)等判断治疗是否有效。疗效判定标准为(1)治愈：上述临床症状消失，各项检查结果正常；(2)显效：治疗后患者的病情有明显的好转，但症状、体征、实验室及病原学检查4项中有一项未完全恢复正常；(3)进步：治疗后症状和体征部分消失，但并不明显；(4)无效：治疗后72小时后患者的感染未有效控制，症状、体征未见明显好转。其中治愈、显效、进步合计为总有效。

1.5 不良反应发生情况对比

统计2组药物不良反应的发生情况，如皮疹、腹泻、恶心、各类血细胞减少和血小板减少、血清氨基转移酶升高等。

1.6 统计学分析

采用SPSS软件进行数据分析，采用配对t检验比较2组药物治疗前后颅内感染指标的差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果评价

利奈唑胺组的治愈率为50%，总有效率为91.66%，万古霉素组治愈率为20%，总有效率为81.66%(见表1)，2组治愈率比较差异存在统计学意义(P<0.05)。均体现了对颅内感染治疗的良好效果。

表1 2组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 2组治疗前后颅内感染指标相关指标比较

2组治疗前后脑脊液白细胞计数，血液白细胞计数，C-反应蛋白、降钙素原等感染相关指标，均有显著统计学差异(P<0.05)，治疗后患者的颅内感染均得到有效改善(见表2)。

表2 2组患者治疗前后颅内感染相关指标变化

2.3 2组脑脊液细菌培养结果比较

27例颅脑感染患者脑脊液细菌培养阳性9例，其中检出金黄色葡萄球菌7例(合并肺炎克雷伯菌3例，粘质沙雷菌1例)，溶血性葡萄球菌2例，脑脊液细菌培养阳性率33%。本次经验性治疗均采用了联合用药，覆盖了颅内感染常见的革兰阳性菌和革兰阴性菌，其中3例无效治疗中，有2例考虑为合并耐药革兰阴性菌感染，将联合用药的头孢曲松升级为亚胺培南后，病情好转。

2.4 2组不良反应率比较

万古霉素组1例出现血液白细胞降低，1例出现皮疹，不良反应率发生率13%，利奈唑胺组1例出现血小板降低，不良反应率发生率11%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

颅脑在正常情况下处于封闭状态，不产生感染，国内报道脑脊液培养阳性率不足10%，临床应用时效性不高，因此临床诊断高度依赖脑脊液常规和生化，颅内感染渗出期脑脊液细胞白细胞计数大幅度升高[7]，脑脊液中白细胞>0.01×109/L，多核细胞白细胞>50%是颅内感染的诊断指标之一[6]，同时颅脑损伤后病原菌产生内毒素，刺激促炎性因子分泌增多，有文献报道发现颅内感染患者血液和脑脊液PCT、CRP均显著高于对照组，而化脓性组血清和脑脊液PCT、CRP显著高于其他组[7]。本次对比分析发现，2组患者颅内感染时脑脊液白细胞数、PCT、CRP，均有不同程度的升高，脑脊液白细胞数升高的有21例，PCT升高的有17例、CRP升高的有14例，分别为77%，62%，51%，均高于文献报道的颅内感染细菌培养阳性率。

当患者出现颅内感染临床症状和脑脊液常规异常时，可根据当地病原菌选择经验性覆盖治疗[8]，近年来，脑脊液细菌培养仍以革兰阳性菌为主，但革兰阴性菌比例不断升高，常见致病菌以金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌与鲍曼不动杆菌为主，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌检出率高(MRCoNS)[9]。对医院获得性的颅内感染，为覆盖葡萄球菌和铜绿假单胞菌等最常见的致病菌，推荐经验性治疗方案常为万古霉素+头孢他啶或美罗培南联合用药[10]，同时《神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识》提到针对MRSA引起的感染，建议采用万古霉素或利奈唑胺治疗(中等级，强推荐)。万古霉素是快速杀菌剂，亲水性高，分子量较大，在正常脑脊液中的含量很低，研究表明正常状态和脑膜炎状态时其脑脊液穿透率为18%和48%。利奈唑胺是美国食品及药物管理局批准用于临床的首个全合成唑烷酮类抗菌药物，分子量小，其生物利用度高于万古霉素，脑脊液穿透率可达到70%[11]，常用于治疗万古霉素无效的MRSA或MRCoNS[12]。万古霉素可促使机体组胺释放，引起皮肤毒性，进入到机体时可诱发抗原抗体反应引发细胞破坏[13]。同时万古霉素伴随血药浓度水平增加，血液毒性等不良反应率也随之增加[14]，而利奈唑胺引起血小板减少的危险因素主要有疗程超过14日，肾功能低下，体重过低等，同时与利奈唑胺谷浓度有关[15]，其血药浓度范围6.01～37.38μg/mL时，血小板计数显著下降[16]。本文对利奈唑胺和万古霉素治疗颅内感染疗效和安全性进行了分析，在治愈率和总有效率方面，治愈率利奈唑胺组高于万古霉素组，在不良反应发生率方面，利奈唑胺组低于万古霉素组，不良反应可能与2组药物均用于治疗颅内感染，药物使用剂量偏大，血药浓度接近高线有关。

目前国内对于颅内感染的治疗还没有统一标准，颅内感染治疗中如脑脊液中药物浓度问题，单独治疗达标问题，联合用药是否能增加耐药率等问题尚待研究与明确。建议下一步开展药物代谢和临床疗效的相关性研究，进一步比较利奈唑胺和万古霉素治疗颅内感染的疗效。