小儿神经源性膀胱保守治疗期间伴发慢性肾病的相关因素分析

刘晓东 李守林 姜俊海 文建国

神经源性膀胱(neurogenic bladder,NB)是神经源性膀胱尿道功能障碍的简称，与神经本身病变或外伤、手术等造成的神经损害有关，主要特征为膀胱逼尿肌和(或)尿道括约肌功能障碍，继而导致膀胱储尿和排尿功能异常，可出现尿路感染、膀胱输尿管反流及肾瘢痕，最终引起双肾功能损害[1]。小儿NB的病因以脊髓发育不良(myelodysplasia)最为多见；此外，脑瘫和脑膜炎、中枢和周围神经系统损伤、神经系统肿瘤及盆腔手术(如巨结肠、高位肛门直肠畸形和骶尾部畸胎瘤等)可损害支配膀胱和尿道的神经，也可引起小儿NB[2]。由于小儿NB的神经受损程度存在较大的个体差异，导致其病情进展各异。有文献报道，脊髓脊膜膨出的患者成年后，约25%会出现不同程度肾功能受损，约1.3%会出现终末期肾病 (end-stage renal disease,ESRD)，而实际情况可能更严重[3-5]。慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是指持续时间超过3个月的肾脏结构或功能异常，其定义和分期于2002年由美国肾脏基金会 (National Kidney Foundation,NKF)所属“肾脏病预后质量倡议”(kidney disease outcomes quality initiative,KDOQI) 工作组提出，并于2012年制定了CKD临床实践指南。CKD依据肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)分为5期，当病情发展至G3期(即eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)时，患者发生并发症和进展至ESRD的风险显著增高[6,7]。本研究旨在分析小儿神经源性膀胱保守治疗期间伴发慢性肾病的相关因素。

材料与方法

一、临床资料

在本院病案管理系统以“神经源性膀胱”为诊断名称进行模糊搜索，入院时间限定为2015年1月至2020年1月。纳入标准： ①有明确的神经系统病变或盆腔手术、外伤史，由小儿泌尿外科医师评估后确诊为神经源性膀胱,随访时间不少于1年； ②确诊神经源性膀胱时eGFR>60 mL·min-1·1.73 m-2，超声检查提示上尿路无异常； ③初始清洁间歇导尿(clean intermittent catheterization,CIC)4～6次/日，5岁以上逼尿肌反射亢进患者睡前口服奥昔布宁缓释片5 mg。排除标准：非神经性神经源性膀胱或合并多系统功能异常(如营养不良、大脑发育迟缓等)。按上述标准,共25例NB患者纳入本研究，根据eGFR分为两组：8例伴发CKD G3期及以上者归入A组，17例伴发CKD G3期以下者归入B组。

二、研究方法

采取肌氨酸氧化酶法测定血肌酐水平，根据Schwartz公式[8]估算GFR(eGFR),并进行CKD分期。记录所有患者病史、临床表现、影像学检查、实验室检查及尿动力检查结果并进行比较，充盈末期逼尿肌压力低于10 cmH2O视为正常[9]。

三、统计学处理

结 果

两组患者一般资料及首次尿动力学评估结果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组患者一般资料及首次尿动力学评估结果比较Table 1 Comparison of general profiles and initial urodynamic study between two groups分组例数年龄(岁,x±s)性别(例,男/女)eGFR(mL·min-1·1.73 m-2,x±s)Pdet(cmH2O,x±s)BC(mL/cmH2O,x±s)A组83.13±1.252/690.5±12.010.6±9.710.3±2.7B组173.00±1.238/993.0±12.49.7±3.310.3±2.5t/χ2值-0.2371.103-0.4750.5900.023P值-0.8150.402 0.6390.5610.982 注 Pdet表示充盈末期逼尿肌压力,BC表示膀胱顺应性

A组患者开始进行清洁间歇导尿(clean intermittent catheterization,CIC)的年龄晚于B组(P<0.05)，确诊NB后1年内在泌尿外科门诊随访次数少于B组(P<0.05)，出现发热性尿路感染次数明显多于B组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患者治疗结果比较Table 2 Comparison of diagnosis and treatment between two groups分组例数治疗后eGFR(mL·min-1·1.73 m-2,x±s)治疗后Pdet(cmH2O,x±s)治疗后BC(mL/cmH2O,x±s)开始CIC年龄[岁,M(P25,P75)]泌尿外科随访次数[次,M(P25,P75)]fUTI次数[次,M(P25,P75)]A组823.6±13.824.8±14.49.7±3.54(3,5)2(1,2)3(3,4)B组1789.3±17.323.5±10.88.2±2.32(2,3.25)4(3,4.25)2(1,2.25)t/U值--9.3930.2521.2852312314P值-<0.0010.8030.2110.014<0.0010.002 注 fUTI :发热性尿路感染

讨 论

小儿NB临床上并不少见，治疗的目的在于预防上尿路损害，确保其能参加正常的社会活动。但由于该病的诊治涉及多个学科，且具有病情变化隐匿、难以完全治愈等特点，尤其是在医疗条件欠发达的地区，更容易忽视和漏诊[5]。Müller等[10]研究发现，30%～40%的开放性脊柱裂患者存在不同程度肾功能受损，且肾功能受损是导致患者死亡的重要因素。Veenboer等[11]研究发现，即使进行相应治疗，脊柱裂患者成年后肾功能受损的平均发生率仍可达25.7%。McGuire等[12]对6例脊髓发育不良的患者进行尿动力随访发现，如不及时接受治疗，所有患者将出现上尿路扩张、膀胱输尿管反流及逼尿肌反射亢进。Sillen等[13]研究发现，脊髓脊膜膨出患者术后10个月时可出现逼尿肌反射亢进(44%)、膀胱顺应性下降(26.5%)以及膀胱输尿管反流(35.3%)。国内亦有学者发现，脊髓脊膜膨出患者术后伴发NB的概率可达96%，但远期肾功能受损情况报道较少[14]。本研究结果表明，各种相关因素导致小儿NB后伴发CKD 3期及以上者并不少见，可达32%(8/25)，而这一结果明显高于国外文献报道水平[15]。

一、国内小儿NB在规范化保守治疗上存在不足

研究发现，即便进行严密随访和积极干预，依然难以完全阻止NB患者肾功能的进行性恶化；因此，脊柱裂患者新生儿期即可开始相关治疗，而非等到出现明显临床表现后才进行干预[16,17]。有研究表明，早期进行CIC可有效减少肾脏并发症，并避免日后的膀胱扩大术[16-18]。此外，对逼尿肌反射亢进患者尽早应用抗胆碱能药物(如奥昔布宁)，有利于阻止肾功能恶化及稳定膀胱[19，20]。本研究中，A组患者开始CIC的年龄晚于B组，且泌尿外科随访次数较少，表明其保守治疗未能早期、规范地进行，可能原因如下： ①多学科协作诊疗不足。本组病例均有神经系统或盆腔手术史，但术后早期部分患者仅在相关科室(神经外科、普外科、康复科)进行了随访，当早期出现临床症状(如排尿、排便功能异常)时，泌尿系超声及实验室检查结果提示正常，首诊科室或医生未能提醒家长及时与泌尿外科医师联系，进行早期诊治，直至临床表现加重、影像学及实验室指标出现异常时，泌尿外科医师才开始介入诊疗，延误了治疗时机。②患者及家长对于该病的诊疗依从性较差。由于该病临床表现、病情进展与神经系统损伤程度并不完全一致，必须依据尿动力学检查才能准确反映病变特点并指导治疗[21]。而尿动力学检查具有一定的侵入性，患病初期家长往往抗拒，同时也并非所有医疗机构都具备婴幼儿尿动力检查条件。③该类患者需要长期导尿并口服药物，甚至手术治疗，且治疗效果仍可能不理想或无法痊愈，对患者心理、生理影响较大，使之难以接受，尤其进入青春期后患者会产生自卑或逆反情绪，拒绝配合诊疗[22]。本研究A组病例中，有2例女性患者(分别为11岁、12岁)均自行间断停用奥昔布宁，并减少了CIC次数；1例3岁患者因家长未重视医生建议而未能坚持CIC。④社会医疗环境尚不完善。如前所述，对于小儿NB早期干预可以获得较为满意的效果，但与发达国家相比较，国内医疗环境尚不完善。与医疗条件较为发达的国家(如美国、古巴)相比，我国医护人员短缺、医疗保险支付不足等因素更为突出，这导致患者对医生的信任度不够，无法完全遵循医嘱进行早期诊治[23,24]。在国外，奥昔布宁可广泛应用于婴幼儿甚至新生儿，且给出了明确剂量，而国内尚缺乏适合婴幼儿服用的剂型，且只有5岁以上小儿的推荐剂量[25,26]。使用亲水导管CIC可减少潜在致病菌，且患者具有更高的满意度，但该类导尿管或导尿包在国内市场难以购买或价格较高，这也影响了长期CIC的依从性[27]。

二、小儿NB保守治疗期间伴发CKD的危险因素

Sung等[28]对一组313例成人NB患者进行研究发现，膀胱容量下降、糖尿病、复发性尿路感染、蛋白尿是导致CKD的独立危险因素。本组资料表明，两组发热性尿路感染的发生次数存在差异，提示其可能造成上尿路损害的病情进展，有必要进一步研究分析。另外，本研究还发现，即使出现CKD病情进展，但两组尿动力学评估结果并无明显差异，提示两者关联性可能不强。

最新的“神经源性膀胱诊疗指南”指出，约12%的脊髓发育不良新生儿患者出生时并没有神经功能障碍的迹象，但膀胱功能障碍可能会在日后成长过程中出现，特别是在出生后第1年，如果不进行治疗，60%～80%的婴儿在出生后前几年可能会出现泌尿系统问题[25]。故对于脊柱裂患者，应采取积极主动的治疗方案，指南建议CIC和(或)抗胆碱能药物治疗应于出生后尽快开始实施，并于前6年内进行密切随访，随访内容包括超声、排尿日记、尿液分析和尿动力学检查。对于因脊髓拴系、炎症、肿瘤、创伤或其他相关因素而怀疑神经源性膀胱患者以及肛门直肠畸形的患者，一旦怀疑合并神经源性膀胱，应立即进行尿动力学检查，并在确诊神经源性膀胱后立即开始保守治疗。结合笔者体会，为提高该类患者的治疗效果，建议成立多学科诊疗协作组，首诊医生及时与泌尿外科医生及其他相关专业医生(如康复科、心理科、骨科、肾内科等)联系，及时评估患者病情，并与监护人进行充分沟通，提高其诊疗依从性，从而避免或延缓CKD的出现。此外，科普教育、引入性价比更高的抗胆碱药物和导尿管也非常重要。

三、本研究不足之处

本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，更多的影像学(如核素扫描、膀胱造影)及尿动力学指标(如尿道压、尿道功能长度、安全膀胱容量等)尚未纳入研究，因而有可能导致结果出现偏倚。

综上所述，小儿神经源性膀胱保守治疗期间可伴发慢性肾病，未能早期清洁间歇导尿、规范随访和控制发热性尿路感染是导致伴发性肾病的相关因素。小儿NB的诊疗需要多学科有效协作及社会和家庭的积极参与，目前我国对于该类患者的管理仍需要进一步规范。