浅谈肝郁与阿尔茨海默病的相关性

李廷玉

（湖北中医药大学, 湖北 武汉 430060）

0 引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种与年龄高度相关的高致病率、高负担性的社会性疾病[1]，重点特征为记忆力、学习能力、言语能力、执行能力等智能出现损伤。AD属中医“痴呆”范畴。目前，痴呆伴发抑郁的比率日益增加，且抑郁症会加速AD病程进展。研究证实，轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者在抑郁状态下进展为痴呆的风险是无抑郁患者的1.28-1.31倍[2]。因此明确AD与抑郁及痴呆与肝郁的关系对预防及延缓AD进展显得尤为重要。

1 AD认识的演变

历代医家对AD皆有独到的认识，AD别名繁多，如“呆病”“痴呆”“癫证”“神呆”“善忘”“郁证”等。早在先秦时期的《左传》中提及“不慧，盖世所谓白痴”。《华佗神医密传》中首先出现“痴呆”一词。《素问调经论》曰：“血并于上，气并于下，乱而善忘也”，即气血逆乱则神机失用，发生健忘。晋隋唐时期，《诸病源候论·多忘候》曰“多忘者，心虑也”。《千金翼方》曰：“人五十以上阳气日衰，损与日至，心力渐退，忘前失后，兴居怠惰”。宋金元时期，《丹溪心法》谓：“五志之火由七情而起，郁而成痰，故为癫痫狂妄之证”。明代张景岳首次提出“痴呆”病名，并认为呆病是一种独立性疾病”。《证治要诀》云癫狂：“由七情所郁”。提出“呆病始于郁”的观点。《医宗金鉴》道：“喜忘者，好忘前言往事也。今阳明病，其人喜忘者，本有久瘀之血，与热上并于心，故令喜忘也”。

关于AD的病机，有文献指出本病主要责之于虚实两端[3]，虚是脾肾亏虚，实则为瘀血与痰浊阻滞，并以前者为本，后者为标，基本病机为“髓减脑消，神机失用”。清代陈士铎《辨证录》首次设立呆病门。也有人认为主要病因为心脾两虚，气血不足，精气不能上荣于脑也可导致痴呆[4]。而笔者认为肝气郁与痴呆关系密切，若长期恼怒忧郁，将影响肝的条达，则易肝气郁滞，肝疏泄功能失常，体内气血精微或无力上升充实脑髓，或致脉络瘀阻，日久脑失濡养，功能受损。

2 肝郁与AD的病因相关性

从病因方面看，首先年龄是重要危险因素之一，AD的好发人群为老年患者，随着当今社会人口老龄化的趋势，AD发病率将日益提高，到2050年全世界患AD的人数将增加到1.315亿[5]。《灵枢·天年》云：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始减，目始不明，六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈惰，故好卧。……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”。随着年龄增长，肝气逐渐衰减，肝血亏虚，肝阴血亏虚无以制肝阳，则易肝阳亢盛，急躁易怒，情志失调，引起机体气血阴阳的变化，直接伤及五脏六腑，故脏腑机能日益衰退，不能上荣于脑，脑髓空虚，无以养脑守神，则神识昏聩，智力减退。其次，情志失调导致的肝郁也是影响因素之一。肝者，主疏泄，畅达气机，使机体调和。当七情过及，首当犯肝，肝失疏泄，则气机郁滞，久则津血痹阻，痰瘀壅窍，神机失用，发为痴呆。因此七情表达适当与否与AD发生发展关系十分密切。当代社会，人们容易遭遇孤独、忧郁、恼怒等情绪，很多疾病的发生发展均与心理因素相关。有研究表明，以抑郁为主的负性情绪将使中枢神经系统唤醒水平增高，加速认知与记忆能力下降，且抑郁症状是认知衰弱的独立影响因素，而认知衰弱是脑老化的重要标志[6]。

3 肝郁与AD的病机相关性

从病机方面看，肝气郁结则肝生理功能受损，情志调控紊乱，加速AD病程的发生发展。肝具有主谋虑、主藏血的功能。若肝郁疏泄失常，影响脑窍元神支配高级精神心理活动，魂不守舍，则谋虑无所出，同时影响肝藏血及调节血量功能，血液无法运于诸经，归于肝，故无以营养心神脑髓，痴呆易生。清代陈士铎《石室秘录》载：“呆病抑郁不舒，愤怒而成者有之，羞恚而成者有之”。由此可见肝郁情志失常与AD发展不无联系。研究证实，神经内分泌免疫调节网络是心理应激理论的核心，而结合中医脏象理论，心理应激当主要责之于肝[7]，因肝主疏泄功能的关键生理作用之一就是肝与情绪调节密不可分。也就是说肝调节七情的功能正常在应激反应中起不可或缺的作用，是机体调节应激反应的重要机制。当长期心理应激刺激超过人体正常承受范围时，必先伤肝，肝疏泄失常，则易引起神经-内分泌-免疫功能紊乱。慢性应激诱导肝郁证的同时会引起血清中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性介质的分泌增加，造成下丘脑-垂体-肾上腺轴过度紊乱。而海马作为HPA轴应激反应的高位调节中枢之一，对应激刺激高度敏感，当HPA轴脱抑制，高浓度的糖皮质区激素对海马锥体神经元产生兴奋性毒性，损伤学习和记忆能力，脑老化进程加快[8,9]。研究证实[10]，逍遥散能缓解肝郁症状可能与降低糖皮质激素浓度及增高神经递质去甲肾上腺素浓度有关。这也从侧面说明，应激反应诱导的肝郁证会引起神经递质及糖皮质激素等神经化学物质的含量异常，从而影响中枢神经的结构与功能，最终导致认知功能的改变。

4 肝郁与AD发生的症状相关性

从症状上来看，肝郁既可表现为抑郁、气郁痰凝的现象，也可有气机逆乱的表现，故肝郁者心情抑郁，情绪不宁，胸部满闷，善太息，郁郁寡欢，表情呆板，易怒喜哭，不思饮食，少寐健忘，多思善虑，决断无权，性格孤僻，两胁或胀或痛，月经不调。据中医内科学对痴呆的定义，其以呆傻愚笨，智力低下，善忘等为主要表现，轻者可见神情淡漠，反应迟钝，重者终日不语，或口中喃喃，言辞颠倒，行为失常，喜怒无常，或不欲食，数日不知饥饿等。《辨证录呆病门》也提及：“人有终日不言不语，不饮不食，忽笑忽歌，忽愁忽哭；与之美馔则不受，与之粪秽则无辞；与之衣不服，与之草木之叶反善。人以为此为呆病”。同时从现代医学的角度，抑郁证和AD均与情感、认知障碍有关[11]，且抑郁与痴呆的患病风险相互提高。AD患者的抑郁症患病率很高，且抑郁症是AD的主要精神症状。有文献分析表明，MCI患者的总体抑郁合并患病率为32%。据估计，痴呆患者的总体抑郁症患病率为25%-30%，与AD相比，血管性痴呆和未明确的痴呆症的抑郁症患病率明显更高[12]。众所周知，认知能力下降会限制语言能力以及对抑郁症状的自我认知，而抑郁症患者也可能会像痴呆症一样伪装，痴呆引起的抑郁和冷漠与抑郁症难以区分[13]。因此抑郁症与痴呆可以说是共生共存的。健忘，集中注意力困难，睡眠过多或不足，社交关系减少以及对兴趣的兴趣减少等，这些都是抑郁症与痴呆的重叠症状。

5 疏肝解郁法治疗AD

肝郁与AD从病因病机、症状表现上都有一定相通性。可以说肝郁情志失调是AD的重要危险因素，也是AD病程进展的加速因子。因此，疏肝解郁法在延缓甚至是预防AD发生发展方面显得尤为重要。有文献表示[14]，肝脏可以参与人体脂质代谢，若肝郁肝失疏泄，则脂质沉积，而脂质属中医“痰浊”，“瘀血”范畴，若痰浊瘀血阻滞脑窍，则脑中血脉不通，易致神机失用。有学者表示[15,16]，疏肝解郁代表方逍遥散可减轻痴呆小鼠的超氧化物歧化酶SOD及丙二醛MDA等自由基的损害，提高神经递质的含量，改善的小鼠的行为为学异常及记忆能力。因此，疏肝解郁法在预防及延缓AD发生发展上或有不可预期的前景。笔者在临床跟师过程中，也见到过此种治疗方案。

典型病例：王某，女，61岁，初中文化水平，于2019年4月8日初诊，患者家属代诉患者从5年前患鼻咽癌后，情绪低落，起初未引起家人重视，后家属发现患者逐渐出现反应迟钝，表情淡漠，脾气古怪倔强，记忆力差，外出找不到回家的路，不能独自前往医院看病，常有耳鸣、失眠、两胁胀痛、肢体倦怠乏力、食欲差，舌淡苔薄白，脉弦细。MMSE评分为26分。中医辨证为痴呆病肝郁脾虚证，治疗原则为疏肝解郁，理气健脾。处方：柴胡、芍药、酸枣仁各30g，茯苓、当归、白术20g，人参、陈皮、半夏各10g，甘草15g。14剂，每日1剂，早晚分服，水煎服。二诊时患者诉耳鸣、乏力、胁肋疼痛好转，食欲有所提高，仍有记忆力差、睡眠欠佳。原方加用远志、石菖蒲、益智仁、合欢皮，继服30剂。三诊时患者食欲、记忆力、精神状态好转、失眠逐渐改善，自己可独立走到医院，在家会自己做家务，如煮中药。继续服用逍遥散加减巩固治疗，并定期门诊就诊及随访。